166013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxol IL- és 1,4-benzodioxánil-metil-piperazin-származékok előállítására
3 166013 4 mázható ipari körülmények között. Az eljárás hátránya azonban, hogy az említett magas nyomás nem teszi lehetővé a hidrogénezési reakció pontos ellenőrzését, és ezért a magas nyomás fontos szerepet játszik a képződött benzilcsoporton levő szubsztituensek nem kívánatos hidrogéneződésének is az előidézésében, ami az esetek többségében a hozam ingadozását okozza. Azt találtuk, hogy I általános képletű vegyületeknek az említett eljárás szerinti előállításakor a hidrogénezést alacsony nyomáson kell végezni az olyan mellékreakciók elkerülése érdekében, mint az alkiléndioxi-híd felszakadása következtében fenolszármazékok képződése vagy némely heterogyűrűs csoport részleges, vagy teljes redukciója, amely legtöbbször gátolja a főreakció szerint végbemenő hidrogénezést. Fentiek értelmében tehát az í általános képletű vegyületek nagy hozammal való előállítására egy II általános képletű aldehid - ahol n, í^ és R2 jelentése a fenti - és egy III általános képletű helyettesített piperazin — ahol R3 és Het jelentése a fenti - elegyét redukciónak vetjük alá 5 atmoszférás vagy annál kisebb hidrogéngáznyomás alatt, szénhordozóra felvitt kis mennyiségű palládium jelenlétében gyengén poláros, aprotikus oldószerben - például etilacetátban vagy toluolban -, és így az 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomás alkalmazásával az elnyelt hidrogén mennyiségét hatásosan tudjuk ellenőrizni, továbbá ezzel a nem kívánatos hidrogénezési mellékreakciókat a minimumra tudjuk csökkenteni. A gyakorlati céloknak legmegfelelőbb, ha a II és III általános képletű vegyületek pontosan ekvimoláris elegyének etilacetátos oldatát 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomású hidrogénatmoszférában hidrogénezzük annyi szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, hogy a palládium súlya 0,15%-a legyen a felhasznált komponensek összsúlyának. A hőmérsékletet célszerűen 50 C° és 80 C° között tartjuk a hidrogénezés sebességének növelése érdekében. A találmány szerinti eljárás célja tehát a fentebb említett mellékreakciók minimumra csökkentése, és így az I általános képletű vegyületek nagy tisztaságú és nagy hozamú előállítása. Az ily módon előállított I általános képletű vegyületek gyenge bázisok, melyek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói könnyen előállíthatók. Ezen sók előállítására alkalmas ásványi savak közül megemlíthetjük a sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat és foszforsavat, míg a szerves savak közül az ecetsavat, propionsavat, maleinsavat, fumársavat, bórkősavat, citromsavat, oxálsavat, benzoesavat és metánszulfonsavat. Az I általános képletű vegyületeknek és sóiknak fontos farmakológiai és gyógyászati tulajdonságaik vannak, nevezetesen periférikus értágító, érzéstelenítő és gyulladásgátló hatásúak, és így gyógyszerekként alkalmazhatók. A következő példákkal világítjuk meg a találmányt, az olvadáspontodat Kofler-féle platina-hevítőben, mikroszkóp alatt határoztuk meg, az ettől való eltérésre külön utalunk. 1. példa l-Piperonü-4-'pirirmdinil-2)-piperazin 10 1 literes autoklávba töltünk 4,1 g, 4% palládiumot tartalmazó palládiumozott szenet, valamint 82 g (0,5 mól) l-(pirimidinil-2)-piperazin és 82 g (0,55 mól) piperonál 420 ml etilacetáttal készített 15 oldatát, majd felmelegítjük 80 C°-ra és ezen a hőmérsékleten hidrogénezünk 5 kg/cm2 -tői 1 kg/cm2 -ig változó nyomáson az elnyelés befejeződéséig. Szobahőmérsékletre hűtése után a hidrogénezett reakcióelegyet 125 ml 12 n sósavból és 20 1500 ml vízből készített oldattal megsavanyítjuk, 30 percen keresztül rázzuk és dekantáljuk. A vizes fázist elkülönítjük, és 100 ml benzolban kétszer átmossuk. 25 4 g Acticarbon 50 S márkanevű aktívszénnel való kezelés után a reakcióelegyhez lassan rázás közben nátrium-hidroxid-oldatot adunk, mely 66 g pasztillázott nátriumhidroxidnak 240 ml vízben való feloldásával készült. 30 A termék a semlegesítés folyamán kiválik az oldatból csapadék formájában. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 40 C°-on tartjuk, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A csapadékot meg-35 szárítjuk, majd kétszeresen ioncserélt vízzel addig mossuk, amíg az ezüstnitráttal végzett vizsgálat negatív eredményt nem ad. 40 Foszforpentoxidon vákuum alatt szárítva súlyállandóra hozzuk a kapott anyagot, és ekkor 138,6 g (0,465 mól) nyers l-piperonil-4-(pirimidinil-2)-piperazint kapunk (hozam 93%). Ezt a nyers terméket etanolból (6 ml/g) átkris-45 tályosítjuk úgy, hogy melegen, Acticarbon 50 S márkanevű aktívszénnel (5%) kezeljük, majd szobahőmérsékleten átkristályosodni hagyjuk (az átkristályosítás hozama 83%). 50 Az így átkristályosított l-piperonil-4-(pirimidiniI-2)-piperazin (olvadáspontja 96 C°) vékonyréteg kromatográfiásan vizsgálva — melynek során 1500 y anyagot benzol-aceton 8/2 arányú elegy ével futtatunk — egyetlen foltot ad. 55 A fenti vegyület monometánszulfonsavas sójának olvadáspontja 181-187 C°. 60 2-51. példa Az I általános képletű vegyületeket, melyeknek szubsztituenseit és olvadáspontjait az alábbi táblázatban foglaltuk össze, az 1. példában leírt mód-65 szerrel állítottuk elő. 2
