166005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R,8R)-8-(3-AZA-biciklo[3,2,2] nonán-3-IL-metil-)-6-metil ergolén és sóik előállítására

3 166005 4 Az a) módszerben kiindulási anyagként használt II képletű új vegyületet úgy kaphatjuk, hogy a III képletű sav egy reakcióképes, funkciós származékát iners szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, savmegkötőszer jelenlétében a IV képletű vegyülettel reagáltatjuk. A III képletű sav reakcióképes származékaként például a III képletű sav savklorid-hidrokloridját, azidját vagy kénsawal vagy trifluorecetsawal alkotott vegyes anhidridjét használhatjuk. Ugyancsak felhasználhatjuk a III képletű savnak egy klórozószerrel, például tionilkloriddal, foszgénnel, foszforoxikloriddal vagy oxalilkloriddal és egy 1—3 szénatomos alifás monokarbonsav N-di-(kevés szénatomos)-alkil-szubsztituált savamidjával, például dimetilformamiddal vagy dimetilacetamiddal alkotott reakciótermékét is. A kondenzálást fény kizárásával —20 és 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük, oldószerként például dimetilformamid, acetonitril, metilénklorid vagy ezek elegye, savmegkötőszerként előnyösen piridin vagy homológjai alkalmasak. Egy V általános képletű vegyületnek a b) módszer szerint a IV képletű vegyülettel való reagáltatását például dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban végezhetjük. Egy mól V általános képletű vegyületre számítva 2—5 mól IV képletű vegyületet használunk. A reakciót 60 és 120 C°, közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 C°-on végezzük, és az 24 óra alatt zajlik le. Előnyösen nitrogén átvezetésével és fény kizárásával dolgozunk. Feldolgozáshoz a reakciókeveréket nátriumkarbonát-oldatba öntjük, és a kivált reakcióterméket ismert módon tisztítjuk. A b) módszerben kiindulási anyagként használt V általános képletű vegyülethez a következő eljárással juthatunk: A VI képletű vegyülethez savmegkötőszer, például piridin jelenlétében iners szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben lassan 2—3 mól egyenértéknyi metánszulfonilkloridot adunk, ügyelve, hogy a hőmérséklet +40 C° fölé ne emelkedjék. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, 0 C°-ra hűtjük, és határozott lúgos kémhatás eléréséig 2 n vizes ammónia-oldatot adunk hozzá, mire az V általános képletű vegyület kristályos formában kiválik. Ez 80 C°-on nagy vákuumban szárítva közvetlenül felhasználható. A találmány szerint előállított (5R,8R)-8-(3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-3-il-metil)-6-metil-ergolén szobahőmérsékleten kristályos vegyület, és erős szervetlen vagy Szerves savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkot. Az I képletű vegyületnek értékes farmakodinamikai tulajdonságai vannak, és így gyógyszerként használható. Az új vegyület farmakodinamikai hatása alapján nyugtató-altatószerként és központi hatású izomlazítószerként használható. Alvási-ébrenléti ciklusban végzett elektroencefalográfiai vizsgálatok szerint különféle állatfajtáknál az altató hatás így mutatkozik: patkányoknál 3-10 mg/kg p. o., illetve 1-3 mg/kg i. p., macskáknál 0,5-4 mg/kg i. p. és majmoknál 0,1-4 mg/kg p. o. adagoknál. A hátsó hypothalamus ingerlésével kiváltott ébresztési reakció macskáknál 10 mg/kg i.v. adag után gátolt. Egereknél a vegyület a mászópróbában gátolja a 5 felderítési ingert (ED50

1,8 mg/kg i. p., 5 mg/kg p. o.) és a spontán motilitást a fénysorompó próbában (EDS0 18,5 mg/kg p. o.). A rázódobozban (shuttle-box) a feltételes elhárító viselkedést patkányoknál 10-20 mg/kg p. o. adag, majmoknál 10 1-3 mg/kg p. o. adag gátolja. Továbbá a vegyület 10 mg/kg i. p. adagban egereknél potenciálja a barbiturátnarkózist és antagonizálja a stimuláló szereket, mint például az amfetamint 9 mg/kg p. o. adagban. 15 Házi nyulaknál 0,5 mg/kg i. v. adagnál központi eredetű izomrelaxáció jelentkezik. A találmány szerint készült új vegyület altató-és nyugtatószerként használható. A fent említett célokra az adagolás attól függ, hogy az milyen 20 formában történik, és hogy milyen kezelés kívánatos. Kellő eredmény érhető el azonban a vizsgálati állat testsúlyának 1 kg-jára számítva 0,3 és 30 mg közötti vagy nagyobb napi adaggal. Ez az adag szükség esetén 2—3 részletben vagy késlel-25 tetett formában is beadható. Nagyobb emlősöknél a napi adag 25—50 mg, perorális beadásnál a részadagok szilárd vagy folyékony hordozó anyagok mellett 10-25 mg hatóanyagot tartalmaznak. 30 Az I képletű vegyület, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói gyógyszerként önmagukban vagy megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában perorálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Megfelelő . gyógyszerkészítmények 35 előállítására a hatóanyagot farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal készítjük ki. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel 40 álló 8-(piperidin-l-il-metil)-6-metil-ergolén előállítását a 375 364 számú svájci szabadalmi leírás ismerteti. Az ismert vegyület fájdalomcsillapító és nyugtató hatású. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anya-* 45 gokként használt 3-aza-biciklo[3,2,2]nonánt a 608 905 számú belga szabadalmi leírás, a lizergsavat például a Helv. chim. Acta 26, 922 (1943), a lizergolt a Helv. chim. Acta 32, 1947 (1949) ismerteti. 50 A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvilágítására szolgálnak, de annak semmiféle korlátozását nem jelentik. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa (5R,8R)-8-(3-Aza-biciklo[3,2,2]nonán-3-il-metil)-6-metil-ergolén 60 100 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában 2,96 g (78 mmól) lítiumalumíniumhidridet adunk, mire a hőmérséklet 35°-ra emelkedik. A reakciókeveréket 20° -ra hagyjuk lehűlni, 65 majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 14,6 g 2