166005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R,8R)-8-(3-AZA-biciklo[3,2,2] nonán-3-IL-metil-)-6-metil ergolén és sóik előállítására

MAGYAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 15. (SA-2478) Svájci elsőbbsége: 1972. III. 17. (4043/72,4044/72) Közzététel napja: 1974. VII. 27. Megjelent: 1976. IV. 30. 166005 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/20,57/00 Feltalálók: Stadlei Paul vegyész, Biel-Benken, Stütz Peter vegyész, Reinach, Svájc Tulajdonos: Sandoz A. G. cég, Svájc Eljárás (5R,8R)-8-(3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-3-il-metíl)-6-meta-ergolén és sói előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I képletű új (5R,8R)-8-(3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-3-il-metil)-6--metil-ergolén és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására. A találmány szerint az (5R,8R)-8-(3-aza-biciklo [3,2,2]nonán-3-il-metil)-6-metil-ergolén úgy állítható elő, hogy a) a II képletű vegyületet iners oldószerben vagy oldószerelegyben a karbonilcsoportot szelektíven megtámadó redukálószerrel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, vagy b) egy V általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z O-tozil- vagy O-mezil-csoportot vagy klór- vagy brómatomot jelent - alkalmas oldószerben a IV képletű vegyülettel reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott I képletű vegyületet adott esetben valamelyik savaddíciós sójává alakítjuk. Az a) eljárásváltozat szerinti, a karbonilcsoportot szelektíven megtámadó redukálószerrel végzett redukciónál iners oldószerként előnyösen egy ciklusos vagy nyíltláncú étert, például tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilétert vagy 2,2'-dimetoxi-dietilétert használunk. Redukálószerként nátriumalumíniumhidrid, alumMumhidrid, diborán és előnyösen lítiumalumíniumhidrid jönnek figyelembe. A redukciót előnyösen 0 és 80 C közötti hőmérsékleten, a II képletű vegyület egy móljára számítva 1-5 mól redukálószerrel, előnyösen lítiumalurníniumhidriddel végezzük. A reakció időtartama a reakcióhőmérséklettől függően 1-2 óra. A keletkezett komplex elbontását és a reakciókeverék feldolgozását ismert módon végezzük, például a komplexet etilacetáttal, előnyösen azonban vízzel, az elméletileg szükséges mennyiség mintegy kétszeresével bontjuk el. A redukció termékét a 10 kapott szuszpenzióból a képződött alumíniumhidroxid kiszűrése és az extrakciő körülményei között iners, vízzel nem elegyedő oldószerrel, előnyösen metflénkloriddal való extrahálás, majd mosás után bepárlással választjuk el. 15 ytiumalumíniumhidriddel például a redukciót a következőképpen végezhetjük: Lítiumalumíniumhidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben 20 szobahőmérsékleten II képletű vegyületet adunk. Ezután a reakciókeveréket még 1-2 óra hosszat magasabb hőmérsékleten fény kizárásával keverjük. A keletkezett komplexet ezután hűtés közben az elméletileg számított vízmennyiség kétszeresével el-25 bontjuk, és a reakciókeveréket még 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló fémhidroxidot szűréssel eltávolítjuk, a maradékot metilénkloriddal mossuk, az egyesített szűredéket bepároljuk, és a kapott nyers terméket kristályosítással 30 tisztítjuk. 166005