165993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa- metilprednizolon új származékainak előállítására
5 165993 6 szuszpenziót nitrogén-atmoszférában 95 C°-ra lehűtjük és 10 g 6a-metil-prednizolon-21-metilszulfonátot adunk hozzá. Az elegyet 5 óra hosszat 95-100 C°-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml etanollal felvesszük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot meleg állapotban 60 ml etilacetáttal pasztává keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott nátriumsót vízből átkristályosítjuk. Vákuumban 50 C°-on szárítva 10,04 g 6a-metil-prednizolon-21-m-szulfo-benzoát-nátriumsót kapunk színtelen kristályok formájában. A termék metanolban oldódik, vízben kismértékben oldódik, olvadáspont: 260 C° felett van, forgatóképesség: [a]D°=+ 149° (c = l%, metanol). Analízis a C29 H33 0 9 SNa képlet alapján (Ms = 580,63): számított: C = 60,0%, H = 5,73%, S = 5,52%, talált: C = 60,4%, H = 5,4%, S = 5,5%, ultraibolya spektrum (metanolban): maximum 235 nm-nél, E}1m =405 lángfotometria: nátrium = 4,10-4,14% (elméleti 3,95) B) 6a-metil-predrúzolon-21-m-szulfo-benzoát-lítiumsó: 5 g 6a-metil-prednizolon-21-m-szulfo-benzoát-nátriumsót 125 ml vízben szuszpendálunk, néhány percig keverjük, majd 25 ml aktivált Dowex 50 gyantát adunk hozzá, amivel további 40 percig keverjük. Az elegyet 65 ml aktivált Dowex 50 gyantát tartalmazó oszlopra visszük fel, majd az 1-3 pH-jú szűrletet összegyűjtjük és lehűtjük. Az oldathoz keverés közben 15,3 ml 0,5 n vizes lítiumhidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet beszárítjuk. A maradékot 10 ml n-butanol és 0,25 ml víz elegyében szuszpendáljuk. Az oldatot keverés közben 100-110 C-on hőkezeljük, majd ismét 30°-ra lehűtjük, szűrjük. A szűrletet +10(f-ra lehűtjük, ekkor a kristályosodás megkezdődik. Az elegyet egy éjszakán át 5 C°-on állni hagyjuk, majd ezt követően 1 óra hosszat 0 C°-on tartjuk és szűrjük. A csapadékot jéghideg n-butanollal mossuk, vákuumban bepároljuk. 2,35 g 6a-metil-prednizolon-21-m-szulfo-benzoát-lítiumsót kapunk színtelen kristályok formájában. A termék vízben és metanolban oldódik, olvadáspont 260 C° felett, forgatóképesség: [«]D° = +1 ? 3 ° ( c = 1% > metanol). Analízis a C2 9H 3 0 9 SLi képlet (Ms = 564,58) alapján: Ultraibolya spektrum (metanolban): Max. 235 nm-nél, E}^m = 428. A 6a-metil-prednizolon-21-metilszulfonátot az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 5 10 g 6a-metil-prednizolont (3,20-dioxo-6a-metil-110,17a,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién) keverés közben 40 ml piridinben oldunk, majd az oldatot -10C°-ra lehűtve 4,96 g metánszulfonilkloridot adunk hozzá. Az elegyet -10C°-on 45 percig 10 keverjük, majd 75 g jég és 250 ml nátriumszulfátoldathoz (280 g/liter) adjuk és 30 percig keverjük. Ezt követően az elegyet szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, amíg az a szulfát-nyomoktól mentes lesz, végül vákuumban szárazra pároljuk. 15 A 11,3 g maradékot 56 ml 80%-os etanollal keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig hőkezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, ezt követően vákuumban szűrjük. A 20 csapadékot 80% vizet tartalmazó etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 10,44 g 6a-metil-prednizolon-21-metilszulfonátot kapunk. A termék színtelen kristályokat képez, aceton-25 ban oldódik, vízben oldhatatlan, olvadáspont 248-249 C°. Forgatóképessége [a]}? = +83,5 C° (c = 1%, aceton). Analízis a C23 H 3 20 7 S képlet (Ms = 452,57) 30 alapján: számított: C = 61,04%, H = 7,13%, S = 7,08%, talált: C = 60,8%, H = 7,0%, 35 S = 6,9%. Injekciós oldat összetétele: 6a-metilprednizolon- 21 -m-szulfo-benzoát-lítiumsó 40 6a-metil-prednizolonban kifejezett mennyisége 20 g lítiumbenzoát 200 mg propilénglikol 300 ml víz 1000 ml 45 A 6a-metil-prednizolon-21 -m-szulfo-benzoát-lítiumsót, valamint a benzoesavlítiumsót a víz-propilénglikol-elegyben oldjuk. Az oldatot 0,250 p pórusátmérőjű Sartorius membránon szűrjük. Az ol-50 datot 3 ml-es ampullákba töltjük és 120C°-on egy óra hosszat sterilezzük. Tabletta összetétel: 6a-metil-prednizolon-21 -55 -szulfo-benzoát-lítiumsó vivőanyag 50 mg ad. 200 mg számított: S = 5,68%, Li = 1,23%, vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot, magtalált: S = 5,6-5,8%, Li = 1,16-1,16%. 60 néziumsztearátot alkalmazunk. ' 1 lap 2 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 766012 - Zrínyi Nyomda
