165990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-1-izoindolinonok előállítására
3 165990 4 dául frakcionált kristályosítás vagy kromatografálás segítségével szétválaszthatok. Az V általános képletű vegyületek egy VI általános képletű arninnak - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - adott esetben szubsztituált o-ftálsavanhidriddel való reagáltatásával állíthatók elő. b) Egy VII általános képletű epoxipropánt -ebben a képletben Rt és R 2 a fenti jelentésűek- egy IV általános képletű izoindolinszármazék —ebben a képletben Ár, X és Y a fenti jelentésűek— adott esetben in situ előállított alkálifémsójával reagáltatunk. Általában ezt a reakciót vízmentes szerves oldószerben 30 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. A VII általános képletű epoxipropán egy II általános képletű arninnak epiklórhidrinnel való reagáltatásával állítható elő. Az I általános képletű új vegyületek adott esetben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (például desztillációval, kristályosítással, kromatografálással) vagy kémiai úton (például sóképzéssel, a só kristályosításával, majd bázisos közegben való elbontásával, ezekben a műveletekben a só anionjának a természete közömbös, egyetlen követelmény, hogy a só jól definiált legyen, és könnyen kristályosodjék). A találmány szerinti új vegyületek savakkal átalakíthatók savaddíciós sóikká. A savaddíciós sók előállítására az új vegyületeket alkalmas oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk. Szerves oldószerként például alkoholok, ketonok, éterek vagy klórozott szénhidrogének használhatók, a keletkezett só oldatának esetleges koncentrálása után kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, nevezetesen nagyon hatásosak szívaritmia ellen. In vitro literenként 1—10 mg koncentrációban nagyon hatásosnak bizonyultak a házinyúl izolált szívpitvara ellenállási periódusa meghosszabbításának tanulmányozása során [G. S. Dawes Brit. J. Pharmacol. 1, 90 (1946)]. In vivo a termékek hatásosnak bizonyultak házinyúlon az akonitin okozta kardiográfjai rendellenességekkel szemben, és kutyán uabain által kiváltott ventrikuláris tachiaritmiával szemben [B. R. Lucchesi és munkatársai J. Pharmacol. 132, 372 (1961) és Ann. N. Y. Acad. Sei. 139, art. 3, 940 (1967)] 0,1 és 10 mg/kg testsúly közötti intravénás adagokban. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar fenilcsoportot jelent, X és Y hidrogénatomokat jelentenek, és Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot, a másik alkilcsoportot jelent. Az embergyógyászatban az új vegyületek felhasználhatók akár bázis alakban, akár farmakológiailag elfogadható, vagyis az alkalmazott adagokban nem toxikus savaddíciós sóik alakjában. Farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókként megemlíthetjük a szervetlen sókat, például hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, és a szerves sókat, például acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, tartarátokat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenolftalinátokat, metilén-bisz-/?-oxinaftoátokat és az ezeket képző savak szubszti-5 tuációs származékai által alkotott sókat. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló vegyületeket a példák végén megadott irodalom közli. 10 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban közöljük. 1. példa 19,7 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-fenil-l-izoindolinonnak 50 ml izopropilaminnal készült oldatát 20 26 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakciókeverékhez 100 ml izopropilétert adunk, a kristályosan kiváló terméket szűrőre visszük, és 50 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 18,2 g 98°-on olvadó terméket kapunk. 70 ml 25 acetonitrilből átkristályosítva 14,1 g 3-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-2-fenil-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 98°. A kiindulási anyagként használt 3-(2,3-epoxi-30 -propoxi)-2-fenil-l-izoindolinon előállítására 15,8 g nátriumhidridnek (50% ásványolajjal védve) 250 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenzióját hozzáadjuk 67,5 g 3-hidroxi-2-fenil-l-izoindolinonnak 180 ml vízmentes dimetilformamiddal ké-35 szült oldatához, és a hőmérsékletet 30° körül tartjuk. A gázfejlődés befejeztével 55,5 g epiklórhidrint adunk a reakciókeverékhez, és a hőmérsékletet fokozatosan mintegy 50°-ig hagyjuk emelkedni. Ezután a reakciókeveréket keverés közben 40 5 óra alatt mintegy 20°-ra hagyjuk hűlni, majd 1500 ml vízbe öntjük. A különváló sárga olajat 3 ízben összesen 800 ml metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot 5 ízben összesen 1250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett 45 nyomáson bepároljuk. A visszamaradt 85 g barna olajat feloldjuk 500 ml 1 :1 arányú metilénkloridciklohexán elegyben. A kapott oldatot egy 6,5 cm átmérőjű, 800 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon át szűrjük. Ezután 2500 ml 1:1 térfogatarányú me-50 tilénklorid-ciklohexán eleggyel, és utána 1000 ml 3:1 térfogatarányú metilénklorid-ciklohexán eleggyel extrahálunk, és az eluátumokat kiontjuk. Ezután 10 liter 3:1 térfogatarányú metilénklorid-ciklohexán eleggyel, majd 4 liter tiszta metilén-55 kloriddal eluálunk. Ezeket az eluátumokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékhoz 150 ml étert adunk, az oldhatatlan terméket szűrőre visszük, és 50 ml éterrel mossuk. Szárítás után 44,4 g 76°-on olvadó 60 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-fenil-l-izoindolinont kapunk. A kiindulási anyagként használt 3-hidroxi-2--fenil-1-izoindolinon A. Dunet és A. Willemart [Bull. Soc. Chim. 1 045 (1948)] módszere szerint 65 állítható elő. 2
