165986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos, új leurozin származéok és sóik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. II. 16. (RI-502) Közzététel napja: 1974. VI. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. 165986 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/02 •*\ Feltalálók: Jovánovics Karola oki. növényfiziológus 16%, Szász Kálmán oki. gyógyszerész, oki. fiziko-kémikus 10%, dr. Kellner Béla a MTA levelező tagja, egyetemi tanár 16%, dr. Németh László kandidátus, orvos 16%, dr. Relle Péterné, dr. Somfai Zsuzsa orvos 16%, dr. Bittner Emil oki. gyógyszerész 8,6%, Dezséri Eszter oki, vegyész 8,7%, Éles János oki, vegyész, biológus 8,7%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás gyógyászatilag hatásos, új leurozinszármazékok és sóik előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos, (I) általános képletű, új leurozinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben R hidrogénatomot vagy formilcsoportot jelent -. Utóbbi évtizedekben világszerte igen intenzív, nagy anyagi áldozatot igénylő kutatás folyik rákellenes hatású gyógyszerek előállítása érdekében. E szerteágazó kutatás során a legkülönbözőbb kémiai jellegű anyagok biológiai és klinikai kipróbálására került sor, melynek azonban csak igen csekély hányada bizonyult az embergyógyászatban gyógyító hatásúnak. A klinikai gyakorlatban pozitív hatásúnak bizonyult, csekélyszámú gyógyszerkészítmény közül is kiemelkednek a di-indol-alkaloidokat (dimér-indol-alkaloidok) tartalmazók. Ilyen di-indolalkaloidok: a vinkaleukoblasztin (vinblasztin), a leurokrisztin (vinkrisztin), a vinleurozidin (leurozidin), a vinlezurozin (leurozin) stb. A felsoroltak mindegyikét az Apocynaceae-k (börvény-félék) családjába tartozó trópusi rózsameténgből (Cathareanthus roseus G. Don vagy Vinca rosea L.) hosszas kutatás után állítottuk elő. Ezen di-indolalkaloidok a növény több mint hetven egyedi alkaloidból álló összalkaloidjának mintegy 1—3%-át teszik ki. Szerkezeti kutatás során megállapítást nyert, hogy a di-indol-alkaloidok igen hasonlóak, így a vinblasztin és vinkrisztin molekulája egyaránt egy-egy molekula velbanamin- és vindolin-vázas alkaloid-fragmenst tartalmaz, s a kettő között mindössze annyi a különbség, hogy a molekula vindolin-részében a vinblasztin esetében N-metil-, a vinkrisztin esetében pedig N-formilcsoport van. E csekély szerkezeti eltérés mégis igen jelentős biológiai hatáskülönbséget idéz elő a vinkrisztin javára 5 az állatkísérletekben is, de különösen a humán gyógyászatban. A leurozin szerkezete abban tér el az előbb említett vinblasztinétól, hogy velbanamin helyett epoxi-velbanamint tartalmaz. 10 Az említett di-indol-alkaloidokat és savaddíciós sóikat, illetve előállítási eljárásukat számos szabadalom ismerteti, így például a 3 097 137, 3 205 220, 3 225 030 számú amerikai egyesült államokbeli, és a 153 200, 154 715 és a 160 967 15 számú magyar szabadalmi leírás. A leurozin oxidációjára irányuló kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy a leurozin jó kitermeléssel, igen rövid reakcióidő alatt, részben N-formü-leurozinná, részben N-dezmetil-20 -leurozinná oxidálható. Kívánt esetben az N-dezmetil-leurozint ismert módon történő formilezéssel N-formil-leurozinná alakíthatjuk át. Az N-formil-leurozin és az N-dezmetil-leurozin eddig nem ismert, új vegyület. 25 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos, (I) általános képletű, új leurozin-származékok és savaddíciós sóik előállítására -ebben a képletben R hidrogénatomot vagy formilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a leurozint vagy 30 valamely savaddíciós sóját előnyösen 16598b