165985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-benziloxi-triptamin-2-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. IV. 06. (RE-534) Közzététel napja: 1974. VII. 27. Megjelent: 1976. IV. 30. 165985 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/56, 27/62 Feltalálók: Dr. Szántay Csaba vegyészmérnök, egyetemi tanát, dr. Szabó Lajos vegyészmérnök, dr. Kalaus György vegyészmérnök, dr. Honty Katalin vegyészmérnök, Gáli Gaszton vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Reanal Finomvegyszergyár, Budapest Eljárás S-benziloxi-triptamin-2-karbonsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a fiziológiásán rendkívül aktív, koleszterináz-gátló és érszűkítő hatású gyógyszerként is alkalmazott szerotonin, azaz 5-hidroxi-triptamin, illetve kreatininszulfátja közbenső termékének, az 5-benziloxi-triptamin-2--karbonsavnak előállítására. A szerotonin e közbenső termékből egyszerűen előállítható, dekarboxilezés és debenzilezés útján [J. Chem. Soc. 1961, 2919 o.]. Maga a közbenső termék viszont csak rendkívül körülményesen állítható elő. Az ismert szintézis szerint p-benziloxi-anilinból 2,3-dioxo-3-p-benziloxi-feitílhidrazont készítenek, amit 70%-os hangyasavban melegítve 6-benziloxi-1,2,3,4-tetrahidro- l-oxo-0-karbolinná alakítanak, végül utóbbit- vizes-etanolos káliumhidroxiddal reagáltatják [J. Chem. Soc. 1956, 4589 o.]. Egy másik eljárás szerint ugyancsak - más úton készített -2,3-dioxo-p-benziloxi-fenilhidrazinból szulfoszalicilsav alkoholos oldatában készítenek 6-benziloxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-ß-karbolint, amit aztán lúgos közegben alakítanak át a szobán forgó intermedierré [Zs. Obscs. Him. 34, 1595 (1964)]. Kutatásaink során azt találtuk, hogy 5-benziloxi-triptamin-2-karbonsav könnyen hozzáférhető kiindulási anyagból és rendkívül egyszerű műveletekkel állítható elő, ha p-benziloxi-anilint, célszerűen sósavas só formájában diazotálunk, a keletkezett diazóniumsót 7-klórpropil-malonészterrel reagáltatjuk, majd a kapott vörös olajat szerves protikus oldószerben, célszerűen butanolban melegítjük, s az így kapott, eddig le nem írt új intermediert, az 5-benziloxi-triptamin-2-karbonsavésztert lúgos forralással hidrolizáljuk. Az így kapott 5 5-benziloxi-triptamin-2-karbonsavat ismert módon, jégecetes közegben ftálsavanhidriddel acilezve, majd a kapott 5-benziloxi-3,2'-ftálimidoetil-indolt hidrazinhidráttal reagáltatva, végül katalitikus hidrogénezést hajtva végre, 5-rúdroxi-triptaminná, il-10 letve kreatinin-szulfátjává alakítjuk [J. Chem. Soc. 1961, 2919 o.]. A találmány szerinti eljárás rendkívüli előnye-, hogy alkalmazásával az ismert eljárások komplikált, 10-15 reakciólépéses szintézisével szemben jelen-15 tősen egyszerűbben, s ennek megfelelően magasabb hozammal oldható meg az 5-benziloxi-triptamin-2--karbonsav intermedier, illetve az 5-hidroxi-triptamin teljes előállítása. A találmány szerinti eljárást az alábbi példán 20 mutatjuk be, az említett előnyök megfelelő bizonyítása érdekében a teljes szintézist ismertetve: Példa 25 23,8 g (0,101 mól) 7-klórpropil-malonészter etanolban (70 ml) készült oldatához 1 óra alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben 6,4 g (0,114 mól) káliumhidroxid 70 ml etanolban ké-30 szült oldatát csepegtetjük, a keverést továobi 165985