165957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-3-cefém-4-karbonsav előállítására fermentációval
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. V. 19. (ME-1499) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségei: 1971. V. 20. (145.558), 1971. XII. 01. (203.838) Közzététel napja: 1974. VII. 27. Megjelent: 1976. IV. 30. 165957 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24, C 12 d 9/06,9/08 Feltalálók: Birnbaum Jerome vegyész, Morganville, Inamine Edward vegyész, Rahway, N. J.. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Incorporated cég, Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-[D-5-amino-5-karboxivaleramido(-3-)karbamoiloximetil]-7-metoxi-3-cefém-4-karbonsav előállítására fermentációval 1 A találmány tárgya eljárás az I képletű 7 - ( D - 5 -amino- 5-karboxiväleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-métoxi-3-cefém-4-karbonsav antibiotikum előállítására oly módon, hogy a Streptomyces lactamdurans (NRRL 3802) vagy Streptomyces 5 clauligerus (NRRL 3585) mikroorganizmus törzseket aerób körülmények között vizes, 1-6% szén- és 0,2-6% nitrogén-forrást tartalmazó, 6-8 pH-jú tápközegben, amelyhez egyedül vagy egymással kombinálva nátriumtioszulfátot, nátrium- 10 ditionitet vagy a-aminoadipinsavat adagolunk, tenyésztünk és a ferment lében képződött antibiotikumot elkülönítjük. Az 1 449 610 számú francia szabadalmi leírás, 15 (amely a 475 284 számú svájci szabadalmi leírás megfelelője) ismerteti a dezacetil-7-amino-cefalosporánsav-származék előállítását mikroorganizmusok alkalmazásával. A mikroorganizmusok eltérők és a fermentációs táptalaj tartalmaz szokásos szén-, nit- 20 rögén- és szervetlen só-forrásokat, de nem tartalmaz nátriumditionitot, nátriumtioszulfátot vagy a-aminoadipinsavat. Ugyanez a helyzet az 1 357 977 számú francia szabadalmi leírás esetében, amely leírja a 7-amino- 25 -cefalosporánsav és származékai előállítását mikroorganizmusok alkalmazásával. A táptalaj ez esetben sem tartalmaz nátriumditionitot, nátriumszulfátot vagy a-aminoadipinsavat és a mikroorganizmusok is eltérők. 30 A C. A. 8973 y referátum szerint C14 -el jelölt L-a-aminoadipin-6-C14 savat állítanak elő DL-aminosavból. AC 14 atomot ennek segítségével beviszik a penicillin N-be és cefalosporin C-be. A C. A. 8974 z referátum szerint valin segítségével állítanak elő penicillin N-t (de nem cefalosporin C-t). Ez esetben is az L-valin-C14 bizonyult a leghatásosabbnak. A 163 588 (1973) számú magyar szabadalmi leírás ismerteti a 7j3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-3-cefém-4-karbonsav előállítási eljárást ismerteti. Az eljárás lényege, hogy a Streptomyces lactamdurans (NRRL 3802 számú) mikroorganizmus törzset aerób körülmények között vizes tápközegben 7-(D-5-amino-5-karboxivaleramido>3-(karbamoiloximetil>7-metoxi-3-cefém-4-karbonsav tenyésztik, a ferment lében képződött antibiotikumot elkülönítik és kívánt esetben valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítják. Mint látható, egyik ismert eljárás sem tartalmazza azt a meglepő tényt, hogy ha a fermentációnál nátriumtioszulfátot, nátriumditionitot vagy a-aminadipinsavat alkalmazunk, vagy ezek kombinációit, úgy erősen megnövekszik az I képletű antibiotikum-termelés. Ismert volt ugyan -mint láttuk -, hogy bizonyos, fermentációs úton készült antibiotikumok előállításánál a termelés növelhető a tápközeghez adott meghatározott 165957
