165900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolecetsav-származékok és sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
33 165900 34 5.4 Teratogéa hatás vizsgálata patkányon. Az l-(p-klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsavat 25, 50 és 100 mg/kg dózisban adtuk patkányoknak, sem a vegyület embriótoxidtására utaló jelet nem észleltünk, sem a magzatoknál nem találtunk anomáliákat. A IV. táblázatban az I. és II. táblázatban közölt vegyületek egy részének farmakológiai vizsgálati eredményeit adjuk meg. A három táblázatban szereplő vegyületszámok megegyeznek egymással. A gyulladásgátló vizsgálatok során az ödématesztnél Benitz és Hall módszere szerint vizsgáltuk a patkányoknál karrageninnel kiváltott ödémát [Arch. Int. Pharmacodyn. 144, 185 (1963)]. A vizsgálandó vegyületeket 500 mg/kg dózisban orálisan adtuk az állatoknak. Az eredmények értékelése során a kontroli-állatokon fellépő ödéma átlagos súlyát osztottuk a kezelt állatokon fellépő ödéma átlagos súlyával. Az eredmények jelölése a következő: 0 1,1 I-nél kisebb arány + 1,11 és 1,40 közötti arány ++ 1,40 és 1,65 közötti arány +++ 1,65-nél nagyobb arány (ez a fenil-butazonnál lényegesen jobb hatást jelent). A táblázat 4. oszlopában a Nienegeers és munkatársai [J.Phar. Pharmacol. 16, 810 (1964)] által módosított Winter-féle ödéma-teszt [PrQc. Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544 (I960)] ered-5 menyeit ismertetjük. Vizsgálati állatként patkányt, gyulladáskeltő anyagként karragenint használtunk. A vegyületek hatását a fenilbutazonra vonatkoztatva adtuk meg. Az analgetikus hatást az R. Koster és 10 munkatársai [Fed. Proc. 18, 412 (1959)] által módosított Siegmund-teszttel [Proc. Soc. Exp. Biol. N. Y., 95, 729 (1957)] vizsgáltuk. A vizsgálandó anyagokat a patkányoknak orálisan adtuk be, és meghatároztuk az EDS0 értékét. 15 Az analgetikus hatás megállapítására végzett másik vizsgálat Randall és Selitto módszere szerint történt [Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)]. Meghatároztuk, hogy a patkányok 20 súllyal terhelt gyulladt lábukat mennyire emelik fel. A zárójelben levő értékek az orálisan adagolt dózist fejezik ki mg/kg egységekben. Az LDso érték meghatározását J. T. Litchfield és F. J. Wilcoxon [J.Pharmacol. Exp. Therap. 96, 25 99 (1949)] módszere szerint végeztük. A táblázatban ± jellel megjelölt adatok becsült értékek, ebben az esetben ugyanis a Litchfield-Wilcoxon módszer szerint használt grafikus művelettel nem tudtuk a toxicitást pontosan meghatározni. IV. táblázat Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásai Toxicitás Gyulladásgátló hatás Analgetikus hatás Vegyület száma egéren, p.o., LD50 mg/kg tályog-teszt karrageninödéma-teszt Siegmund-féle teszt Randall és Selitto-féle teszt 68 2250 (1406-3600) +++ 0,14 100 95 (400) 4 +++ 0,52 25 (13-48) 77 (400) 6 780 (655-928) +++ 1,10 21,5 (15,9-29) 83 (50) 7 740 (649-844) +++ 1,20 23 (15-34) 54 (50) 8 2850 (2151-3776) +++ 0,06 75 (34-165) 83 (100) 9 1650 (1320-2063) +++ 0,72 160 (67-384) 138 (400) 10 + 28,5 (19-43) 130 (400) 11 1700 (1308-2210) +++ 0,10 46,5 (34-63) v 56 (400) 14 1400 (966-2030) +++ 0,90 49 (29-83) 80 (400) 18 ±2850 0 0,27 41 (24-70) 133 (25) 25 1230 (1088-1390) 0 67 (33-137) 111 (100) 27 1125 (833-1519) +++ 59 (35-100) 17
