165886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-alkil- 4-szulfamoilanilin származékok előállítására
3 165886 4 ban ismert módon hidrogénezünk, mimellett abban az esetben, ha R2 jelentése nitrilcsoport, e csoportot önmagában ismert módon karboxil-, illetve tetrazol-5-il-csoporttá alakítjuk, majd az így kapott I. általános képletű vegyületet adott esetben 5 valamely farmakoíógiailag elviselhető sójává alakítjuk át. A nitrilcsoporton kívül karboxilcsoporttá alakítható csoportként előnyösen alkalmazható az észterezett karboxil- és a karboxamido-csoport, 10 továbbá a karboxilcsoport szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói is. Tetrazol-5-il-csoporttá átalakítható csoportként - a nitrilcsoporton kívül — előnyösen használható az iminoészter- vagy amidincsoport is. 15 Reakcióképes Z észtercsoporttal rendelkező V általános képletű vegyületek lehetnek a halogenidek, ezeknek kvaterner addíciós vegyületei (pl. piridinvegyületei) és a könnyen lehasítható szulfonsavészterek (pl. tozilátok» brozilátok). 20 A II általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen pl. 4-alkil-2-brómbenzoesav, ill. származékainak klórszulfonsawal végzett szulfoklórozása és azt követő, ammóniával végzett átalakítása útján állítjuk elő. A IV általános képletű kiindulási 25 anyagok, pl. a 4-alkil-2-nitrobenzoesav, ill. származékai szulfamidálásával és ezt követő redukciójával állíthatók elő. A megfelelő tetrazolilvegyületeket a nitrilek azidokkal végzett reagáltatása útján állítjuk elő. o 30 A találmány szerinti eljárást 60 C° és 180 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen bázikus reakciókomponens fölösleg jelenlétében hajtjuk végre. A bázikus reakciókomponens fölösleg egyben a reakcióban képződő sav megkötésére is szolgál. E 35 célra azonban egyéb szervetlen és szerves bázisok, ill. bázikusan reagáló vegyületek is használhatók, ilyenek pl. az alkálikarbonátok, kalciumoxid, trietilamin, dimetilanilin és piridin. A reakciót indifferens oldó- vagy hígítószer távol- vagy 40 jelenlétében is végrehajthatjuk. Utóbbi esetben aromás szénhidrogének, etilénglikol, etilénglikol-monometiléter, dietilénglikol-dimetiléter, dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid alkalmazása célszerű. Ha a reakciót olcsó, V. általános képletű 45 halogenidekkel végezzük, akkor ugyanezen vegyületeket használjuk oldószerként is. A IV. általános képletű primer aminők VI. általános képletű karbonilvegyületekkel végzett reakciója a megfelelő Schiff-féle bázisok keletkézé- 50 séhez vezet, amelyeket egyidejűen vagy ezt követően önmagában ismert módon — egy indifferens oldószerben katalitikusan vagy egy redukálószer, pl. nátriumbórhidrid segítségével — redukálunk. 55 Abban az esetben, ha R2 jelentése nitrilcsoport, akkor e csoportot önmagában ismert módon hidrolízissel — előnyösen alkalikus közegben végzett hidrolízissel — karboxicsoporttá alakítjuk át. 60 Ha olyan I. általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R2 jelentése tetrazol-5-il-csoport, akkor a megfelelő olyan vegyületeket, melyekben R2 jelentése nitril-csoport, nitrogénhidrogénsawal (előnyösen annak egy sója- 65 val) kezelhetjük, az átalakítást egy iriérs oldószer, előnyösen dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre. Az I. általános képletű nyerstermékek alkálilúgban végzett oldással és ezt követő híg ásványi savas kicsapással tisztíthatók. Az eljárás termékei kívánt esetben szervetlen, vagy szerves bázisokkal — önmagában ismert módon — a megfelelő sókká alakíthatók át. Fiziológiailag elviselhető sókként különösen az alkáli-, földalkáli- és ammóniumsók alkalmasak. Ezek önmagában ismert módon — pl. nátronlúggal, kálilúggal, vizes ammóniákkal vagy a megfelelő karbonátokkal végzett reakció útján - állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó diuretikus és natriuretikus hatású gyógyszerkészítmények valamennyi szokásos enterális és parenterális formában adagolhatok. E gyógyszerkészítmények előállítása céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverjük össze és alkalmas formájúvá alakítjuk. Szilárd hordozóanyagként alkalmas a tejcukor, marnnit, keményítő, metilcellulóz, zselatin stb. melyhez kívánt esetben színezékek és/vagy ízesítőanyagok adhatók. A találmány szerinti vegyületek kis oldékonysága miatt injekciós oldatok készítésére csak kevés oldószer, mint pl. a dimetilszulfoxid alkalmas. Nagyobb koncentrációk ezért előnyösen szuszpenzió alakjában javallottak. Az embergyógyászatban enterális adagolásnál 10—500 mg/nap hatóanyag alkalmazása vált be 1—4 dózisban, intravénás adagolásnál az előnyös hatóanyagmennyiség 5—100 mg/nap. A találmány szerinti vegyületek erős, gyorsan jelentkező diuretikus hatásukkal tűnnek ki. A megnövekedett vízkibocsátással egyidejűen több nátriumion ürül ki. A találmány szerinti vegyületek okozta káliumion-veszteség viszont lényegesen kisebb, mint az összehasonlítási alapot képező ismert vegyületeknél. Ennek nagyobb nátrium-kálium-hányados a következménye, ami lehetővé teszi az orvos számára, hogy betegeinél gyorsan és akutan a víz- és nátriumion kiválasztás jelentős növelését érje el anélkül, hogy egyidejűen a káliumion-egyensúlyt jelentősen befolyásolná. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal szemléltetjük köezelebbről. Példák: 4-etil-2-furfurilamino-5-szulfamoilbenzoesav 10 g 4-etil-2-bróm-5-szulfamoilbenzoesavat 30 ml furfurilaminnal 12 órán át 140C°-on melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és azt éterrel extraháljuk. A vizes fázist aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. A kristályos alakban kivált nyersterméket leszívatjuk és híg alkoholból átkristályosítjuk. 6,5 g (az elméleti 62%-a) színtelen, 228 C°-on olvadó színtelen kristályos anyagot kapunk. „ 2
