165883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- (teofillin-7-IL)-propionsav-pirid-3-IL-metilészter és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására

11 165883 12 Az MP 31 vegyület érdekes tulajdonságai különösen azért meglepőek, mert az igen közeli rokon-vegyületeknél ezek a tulajdonságok csekély, és gyógyászati célra nem megfelelő mértékben mutatkoznak, sőt némelyik rokonvegyület éppen 5 ellentétes hatással rendelkezik. A következő vegyületeket is alávetettük a fenti farmakológiai vizsgálatoknak: 10 15 20 a) (teofillin-7-il)-cetsav-pirid-3-il-metilészter, (MP 6) b)(teofillin-7-il)-n-propionsav-pirid-3-il-metilészter, (MP 28) c) (teofillin-7-il)-vajsav-pirid-3-il-metilészter (MP 29) d) (teofillin-7-il)-izovajsav-pirid-3-il-metilészter, (MP 30) A fenti vegyületeket a találmány szerinti vegyület (MP 31) előállításával azonos módon állítottuk elő. Az MP 6 vegyület hatása hasonló az MP 31 25 vegyületéhez, de az MP 6 vegyület hatástartama lényegesen rövidebb. Az MP 28 és MP 30 vegyületek csak rövid időn át és jelentéktelen mértékben befolyásolják a 30 comb-erek percvolumenét és a perifériás erek ellenállását. Az MP 29 vegyület pedig éppen ellentétes hatást fejt ki, amennyiben csökkenti a comb-erek percvolumenét, és növeli a perifériás erek ellenállását. Ez a három vegyület tehát nem 35 tekinthető értágítónak. Az agyi erek percvolumenét és ellenállását az MP 28 vegyület nem befolyásolja egyértelműen, az MP 29 és az MP 30 vegyületek növelik az agyi 40 erek percvolumenét, de a hatástartam igen rövid, és ezért ezek a vegyületek sem tekinthetők agyértágítóknak. A találmány szerinti vegyület toxikus hatástól 45 gyakorlatilag mentes. A haematológiai vizsgálat eredménye szerint a fehér vérkép, a haemoglobin-tartalom és a haematocrit-érték nem változott, a vörös vérsejtszám kevéssé csökkent, de ez nem jelent toxicitást, mert egyrészt csekély mértékű csökkenésről volt szó, másrészt a haemoglobin-tartalom és a haematocrit-érték semmit sem változott, A következő biológiai próbák eredménye sem mutatott rendellenességet: vércukorszint, vérkarbamidtartalom, alkalikus szérum-foszfatáz, g. o. transzamináz, g. p. transzamináz, tejsav-dehidrogenáz, brómszulfoftalein-terheléses májfunkcíós próba. A boncolásnál nem találtunk szabad szemmel látható elváltozást a patkány tüdejében, szívében, májában, gyomorbéltraktusában (sem bevérzést, sem fekélyt), mellékveséjében, ivarmirigyeiben és azok függelékeiben. Nem változott a máj és a mellékvese súlya sem. A gyomor, duodenum, máj és vese szövettani vizsgálati eredménye is azt mutatja, hogy az állatok jól tolerálják az MP 31 vegyületet. A találmány szerinti vegyület jól tolerálható, ezért klinikai gyógykezelés céljára az alábbi indikációs területeken alkalmazható: — az agyi és a perifériás erek vérkeringési zavarai, — öregkori érmegbetegedések, — az agyi és a perifériás atheromatosis következményeképpen fellépő keringési zavarok, -ischemias agyi és perifériás érbántalmak következményei, — koponyasérülések következményei, — arteritis obliterans az alsó végtagokban, — acrocyanosis - (Raynaud-kór) A találmány szerinti vegyület embernek előnyösen perorálisan adható, napi adagja 50—500 mg, előnyösen 100—200 mg, 3—6 egyszeri adagra elosztva, és bármely gyógyszerforma hatóanyagát képezheti. A találmány szerinti vegyületet hatóanyagként tartalmazó tabletták vagy labdacsok például az alábbi összetételben készíthetők: 1. Az MP 31 vegyület letalis dózisát (LD50) hímpatkányon vizsgáltuk, perorális adagokat adtunk az állatoknak, és az értékelést Lichtfield, J. 50 T. és Wilcoxon, F. grafikus módszerével végeztük (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113, /1949/). A kapott LDso érték: 6,7 g/kg, a konfidencia-határok P = 0,05 esetén 6,18 és 7,50 g/kg. 55 2. Az MP 31 vegyület (perorális) subacut toxicitását patkányon vizsgáltuk, 3 héten át (7 napos heteket értve) kétféle adagolásban, (100, ill. 500 mg/kg). Azonos súlyú, azonos nemű és azonos tenyészetből való patkányokat használtunk. 60 3. Az állatok általános állapotát tekintve a gyógyszer toleranciája jó, az állapot megítélése szempontjából figyelembe vettük a külsőt, a testsúly-görbét és a mortalitást. 65 Labdacsok: MP 31 laktóz magnéziumsztearát 100 mg 150 mg az 1 labdacshoz szükséges mennyiség Tabletták: MP 31 100 mg cukor 2 súlyrész kaolin — 1 súlyrész -\T~ talkum 2 súlyrész tabletta kötőanyag: a 0,25 g súlyú tablettához szükséges mennyiség. A találmány szerinti vegyület általában bármely perorálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerforma hatóanyagaként használható. 6