165883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- (teofillin-7-IL)-propionsav-pirid-3-IL-metilészter és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására

3 165883 4 100 ml vízmentes etanolban. Ehhez az oldathoz 36 g (0,2 mól) teofillin 600 ml dimetilformamiddal készített oldatát elegyítjük. Az elegyet forrásig melegítjük, 1 percen át forraljuk, majd lehűtjük és 27,3 g (0,2 mól) 2-klórpropionsavas etilésztert 5 adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután egy órán át 120C°-os olajfürdőben tartjuk. Csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot. A száraz maradékot etilacetátban feloldjuk, az oldatot megszűrjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 10 400 ml metanolt öntünk, majd 28 g káliumkarbonát 400 ml metanollal készített oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 15 Csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet. A kapott káliumsót minél kevesebb vízben feloldjuk, az oldatot sósavval gyengén megsavanyítjuk. A kapott fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, és kevés vízzel mossuk. 20 A kapott a-(teofillin-7-il)-propionsavat minimális mennyiségű 95%-os etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 173—175 C°. Kitermelés: 54,7% (az elméletire számolva). 25 b) Az a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3--il-metilészter előállítása. Az a-(teofillin-7-il)-propionsavat savkloridjává alakítjuk át a Kloss J. által közölt módszer szerint 30 [lásd: Arch. Pharm, 288, 118 (1955)]. 5,45 g (0,05 mól) piridin-3-metanol és 60 ml vízmentes piridin elegyét jégfürdőben lehűtjük. A fenti elegyhez mágneses keverővel való keverés közben cseppenként hozzáadjuk 13,5 g 35 (0,05 mól) a-(teofillin-7-il)-propionsavklorid a feloldásához szükséges mennyiségű vízmentes benzollal készített oldatát. A keverést még 15 percen át folytatjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk az 40 elegyet. Csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet (a piridin tökéletes elűzésére törekszünk), majd telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal való lúgosítás után a kivált bázist kloroformmal kirázzuk, az 45 egyesített kloroformos kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal víztelenítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. a-(teofillin-7-il)- propionsav-pirid-3-il-metilésztert ka- 50 punk fehér színű, kristályos termék formájában, mely 159C°-on olvad. (Mettler.) Kitermelés: 43,7% (az elméletire számolvp). előállítása 55 a) Az a-(teofillin-7-il)-propionsav előállítása -il-metilészter sósavas sóvá átalakítása. 60 A bázist a feloldásához szükséges mennyiségű vízmentes etanolban melegítés közben feloldjuk, az oldatot lehűtjük, és a sóképzéshez szükséges mennyiségű tömény sósavat elegyítjük az oldathoz, éter hozzáadásával megindítjuk a kristályosítást. 65 2. példa Az a-(teofíllin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilészter előállítása. A fentihez hasonló kitermelési hányadot értünk el a találmány szerinti vegyületnek a következőképpen való előállításakor is: Gömblombikba bemérünk 25,2 g (0,1 mól) a-(teofillin-7-il)-propionsavat, 12 g (0,11 mól) piridin-3-metanolt, 22,8 g (0,12 mól) p-toluolszulfonsavat és 700-800 ml toluolt. A lombikra vizes extrahálókészüléket és visszafolyató hűtőt szerelünk, és 48 órán át forraljuk az elegyet. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kloroformmal kirázzuk a bázist. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal víztelenítjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot, mely nagyon könnyen kristályosodik, a feloldásához szükséges mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. 3. példa Az a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metüészter előállítása a) Az a-(teofillin-7-il)-propionsav előállítása .72 g teofillin 1200 ml dimetilformamiddal készített oldatát 9,2 g fémnátrium 200 ml etanollal készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet forrásig (100—110 C°) melegítjük, majd lehűtjük 50 és 60 C° közötti hőmérsékletre. 80 g a-brómpropionsavas etilészter (vagy azzal egyenértékű mennyiségű a-klórpropionsavas etilészter) hozzáadása után az elegyet egy órán át 120C°-on tartjuk. A dimetilformamidot ledesztilláljuk, majd a keletkezett észtert benzolban feloldjuk. A keletkezett nátriumbromid (vagy nátriumklorid) eltávolítása céljából megszűrjük az oldatot. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot az éterből kristályosítjuk. 4—5 óra múlva azonos térfogatmennyiségű izopropiloxidot adunk az oldathoz, majd néhány órán át várakozunk, azután szűréssel elkülönítjük a kapott a-(teofillin-7-il)-propionsavas etilésztert, mely 112-113 C°-on olvad. 85 g terméket kapunk. A kapott észter 75 g-nyi mennyiségét elszappanosítás céljából 30 g káliumkarbonát 300 ml metanollal készített oldatával egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és a teljes oldódásig melegítjük. Az oldatot 85 ml sósav és 85 ml víz elegyével megsavanyítjuk, majd 100 ml vízből átkristályosítjuk. 2