165875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimetrikus 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavas észterek előállítására - koronáriatágító, vérnyomáscsökkentő

5 165875 6 0-aminokrotonsavas-allilészter, /?-aminokrotonsavas-propargilészter, (3-aminokrotonsavas-butilészter, j3-aminokrotonsavas-j3-metoxietilészter, j3-aminokrotonsavas-|3-etoxietilészter, 5 (3-aminokrotonsavas-/3-propoxietilészter, 0-aminokrotonsavas-tercier-butilészter, /?-amino-/3-etilakrilsavas-etilészter. Oldószerként a víz és minden inert szerves 10 oldószer alkalmazható. Ilyenek előnyösen például: az alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, éterek, mint dioxán, dietiléter, vagy jégecet, piridin, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy acetonitril. 15 A reakcióelegy hőmérséklete tág határok között változtatható. A reakciót általában 20 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján folytatjuk le. 20 A reakció normál nyomáson, vagy magasabb nyomáson folytatható le. Általában normál nyomást alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás lefolytatásánál a reakcióban részvevő anyagokat mindenkor körűibe- 25 lül moláris mennyiségekben alkalmazzuk. Az alkalmazott ammóniát célszerűen feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Új hatóanyagokként a következőket említjük: 30 1. 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karballiloxi-4-(2-trifluormetilfenil)-1,4-dihidro-piridin 2. 2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karbo-j3--metoxi-4-(2-trifluormetilfenil)-l ,4- 35 -dihidropiridin 3. 2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karbopropargil-oxi-4-(2-trifluormetilfenü)-1,4--dihidropiridin, 4. 2-metil-6-etil-3-karbo-j3-propoxietoxi-5- 40 -karbometoxi-4-(2-trifluormetilfenü)-l,4--dihidropiridin, 5. 2-metil-6-izopropil-3-karbometoxi-5--karballiloxi-4-(2-fluorfenil)-l ,4--dihidropiridin, 45 6. 2,6-dimetil-3-karbizopropoxi-5--karbopropargiloxi-4-(2-klórfenil)-l,4--dihidropiridin, 7. 2,6-dimetil-3-karballiloxi-5--karbopropargiloxi-4-(2-etoxifenil)-1,4- 50 -dihidropiridin, 8. 2,6-dimetil-3-karbopropargiloxi-5-karbo-|3--metoxietoxi-4-(3-trifluormetilfenil)-1,4-dihidropiridin, 9.2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karballiloxi-4- 55 -(3rtrifluormetilfenil)-1,4-dihidropiridin, 10. 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5--karbopropargiloxi-4-(3-trifluormetilfenil)--1,4-dihidropiridin, 11.2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karbo-0- 60 -etoxietoxi-4-(3-trifluormetilfenil)-1,4-dihidropiridin, 12. 2,6-dimetil-3-karbizopropoxi-5--karbopropargiloxi-4-(3-karbetoxifenil)-1,4-dihidropiridin. 65 A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerként felhasználható anyagok, melyek széles körű és sokoldalú gyógyászati hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérleteknél vegyületenként a következő fontosabb hatások voltak bizonyíthatók: 1. A vegyületek parenterális, orális és szublinguális adagolással a koszorú erek jelentős és hosszantartó tágulását eredményezik. A koszorú erekre gyakorolt hatáshoz ezzel egyidőben egy nitrithez hasonló szíverősítő hatás is járul. A vegyületek energiamegtakarítással befolyásolják, illetőleg megváltoztatják a szív anyagcseréjét. 2. A vegyületek a szíven belüli ingerképző- és ingervezető-rendszer ingerelhetőségét leszállítják és gyógyászati dózisokban kimutatható fibrilláció-ellenes hatást eredményeznek. 3. A vérerek sima izomzatának feszültsége a vegyületek hatására erősen csökken. Ezt az ér-görcsoldó hatást az egész érrendszerben, vagy többé-kevésbé egy meghatározott érrendszerben (például a központi idegrendszerben) elszigetelten is megtalálhatjuk. 4. Ezek a vegyületek a normális és magas vérnyomású állatoknál a vérnyomást csökkentik és így mint vérnyomáscsökkentő szerek is felhasználhatók. 5. A vegyületeknek erős izom-görcsoldó hatásuk van, mely különösen a gyomor-, bél-, urogenitális-és légzőrendszer sima izomzatára hatásos. A példákban megadott vegyületek koronáriatágító hatásának jelentkezése intravénás adagolásnál: Példaszám Dózis mg/kg 1 0.05 2 0,01 3 0,01 4 0,005 5 0,001 6 0,005 7 0,05 . 8 0,01 10 5 11 0,05 12 0,003 13 0,05 14 0,01 15 0,05 16 0,05 17 0,01 18 0,05 19 2-5 20 2-5 A koronáriatágító hatást narkotizált, szív-katéterezett kutyákon vizsgáltuk. 3