165870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidinon vagy perhidropirimidinon adott esetben nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűvel helyettesített származékainak és sóinak előállítására
5 165870 6 A hígított hatóanyagoldatokat (bázis) a szövetnek vírussal való fertőzése után alkalmazzuk az alábbi táblázatban megadott idők eltelte után. A hatóanya-Herpes-vírus (DNS-vír.) got a tápoldat 3-4 óra után végzett cseréjével távolítjuk el. A vírus által előidézett foltok %-a (középérték) Coxsackie-vírus (RNS-vír.) sz lr sz 1' Kontroll 75 57 75 81 100 1 7/ml 5 18 32 31 44 1 7/ml 15 4 10 9 — 100 95 100 100 -19 6 30 — 13 6 + szimultán (a vírusos fertőzéssel) 2. Az egész vírusos influenza-fertőzésének befolyásolása (A2 /Hongkongi vírus, RNS vírus) Adagolás: 10 mg/kg (bázis). A védettségi hányadot (%) a K védettségi index [meghatározása Spearman-Kaber módszere szerint; Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 162, (1931), 480.O.] és a kontroll LD50 (ID S0 ) értékeiből számítjuk ki. Szimultán a fertőzéssel 2 órával a fertőzés után 4 órával a fertőzés után LDS0 LD 50 LD50 LDso LDso LDS0 44% 33% 33% 25% 33% 16% 15 20 25 3. A Vaccina-vírus megbetegedés (DNS vírus) 30 lokális kezelése a bőrön nyúlnál (2 állat/csoport). A terápiát a pattanások teljes kifejlődése után, a fertőzés utáni 9. napon kezdtük és a hatóanyag 0,005%-os oldatával való beecsetelésével végeztük (9-13. nap a fertőzés után). •,? — • ' I. J-5 A himlőmegbetegedés erőssége (%) 40 A következő példák kapcsán az I általános képletű vegyületek és a közbenső termékek előállítását ismer- 45 tétjük közelebbről. 1. példa a) N-dietil-karbomoil-piperazin 226 g (1,43 mól) N-karbetoxi-piperazint és 114,5 g 50 (1,43 mól) trietilamint oldunk 850 ml szárított dioxánban. Az oldathoz 2 óra alatt keverés és hűtés közben 194 g (1,43 mól) dietilkarbamidsavkloridot csepegtetünk. Végül a kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőfokon, majd 2 óra hosszat forraljuk 55 visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a kivált trietilaminhidrokloridot leszívatjuk, dioxánnal mossuk, a szűrletet betöményítjük és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. N-karbetoxi-N\-(dietilkarbamoil) piperazint kapunk (Fp0>2 : 153-155 °C), 60 amelyet abszolút alkoholos kálilúgban (177 g KOH, 1000 ml abszolút etanolban) 15 órát keverés közben forralunk. Ezután lehűlni hagyjuk, a kicsapódó kálium-karbonátról leszívatjuk, abszolút etanollal mossuk, majd töményítjük. A sárga szűrletet 5n NaOH-val 65 Nap 9 10 11 12 13 Kontrollcsoport 100 100 75 63 50 Gyógykezelt csoport 100 63 50 38 12,5 hígítjuk, majd éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd, az étert lehajtjuk és a maradék folyadékot kétszer frakcionáltan desztilláljuk csökkentett nyomás alatt. 169,5 g (= 64%) N-(dietilkarbamoil)-piperazint kapunk, fp0 ,oi: 103-108 °C. b) 1 -[ 2-( 1 -dietilkarbamoil-4-piperazinil)-etil]-3-(ntetradecil)-2-imidazolidinon 57,5 g (0,31 mól) N-dietilkarbamoil-piperazint és 106,9 g (0,31 mól) l-(n-tetradecil)-3-(|3-klóretil) 2-imidazolidinont[amely utóbbit úgy állítottuk elő,hogy l-(n-tetradecil)-2-imidazolidinont és l-klór-2-brómetánt vagy etilénoxidot reagáltattunk egymással, majd a keletkező vegyület OH-csoportjait kloroformos oldatban tionilkloriddal klórra cseréltük ki]. 31,4 g (0,31 mól) trietilaminnal 300 ml dioxánban forralunk 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyből kiváló trietilaminhidrokloridot leszívatjuk, dioxánnal mossuk és a szűrletet töményítjük. A maradékot 400 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és az oldatot többször mossuk 400-400 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószerek eltávolítása után sötét színű olajat kapunk. Kitermelés: 134 g (87,6%), n*J : 1,4890. Az l-[2-(l-dietilkarbamoil-4-piperazinil)-etil-3-(ntetradecil)-2-imidazolidinon hidrokloridját kapjuk, ha a fenti bázis 133 g (0,27 mól)-nyi mennyiségét tartalmazó éteres oldathoz számított mennyiségű sósavas étert csepegtetünk, amíg a közeg éppen savas nem lesz. A kicsapódó hidrokloridot leszívatjuk, majd 360 ml aceton-alkohol elegyből (5:1) kristályosítjuk ki. Op.: 158-164 °C. Kitermelés: 83 g (58%). Még tisztább termékhez jutunk, ha a sósavas éterrel kicsapott hidrokloridból ismét a bázist állítjuk elő és abból a bázisból részleges sósavas éteres kicsapást végzünk. Ily módon egy hidrokloridot kapunk, amelyet aceton-etanol elegyből (5:1) kristályosítunk át. Op.: 162-165 °C. 2. példa a) l-[2-(l-piperazinil)-etil]-3-(n-tetradecil)-2-imidazolidinon 104 g (0,3 mól) l-(n-tetradecil)-3-(0-klóretil)-2-imidazolidinont (amelyet l-(n-tetradecil)-2-imidazolidinon és l-klór-2-bróm-etán reakciójával állítottunk elő), 47,5 g (0,3 mól) N-karbetoxi-piperazint és 30,5 g (0,3 mól) trie til-amint oldunk 200 ml dioxánban és az oldatot 8 órán át forraljuk. A kiváló sót (trietilamin-hidroklorid) leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük, a maradékot pedig 37 g (0,66 mól) káliumhidr-3
