165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
165868 17 18 400 ml hideg nátrium-hidrogén-karbonát oldatba" öntjük, és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk és így 2,6 g 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-etoxi kar- 5 bonilaminometilésztert kapunk. A terméket metilénklorid-petroléter elegyből ismét kicsapva 2,3 g 57,7%-os terméket kapunk. 22. példa 10 6-(D-a-amino-m-fluorfenilacetamido>penicillánsavl'-acetoxietilészter 3,4 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-l'-acetoxietilészter-hidrokloridot 50 ml vízmentes dimetilformamidban jéghűtés és keverés közben 2,4 g (0,02 mól) 15 N,N-dimetilanilinnal, majd 2,1 g (0,01 mól) a-azidom-fluorfenilacetilklorid 5 ml vízmentes éterrel készített oldatával reagáltatunk. Egy órai keverés után 100 ml vizet adunk hozzá, a keverék pH-ját 6,5-re állítjuk be, és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az 20 egyesített szerves kivonatot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire olajos maradékként 1,5 g 6-(D-a-azido-m-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-1 '-acetoxietilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 25! 2100 és 1780-1750 cm-1 hullámhossznál, ami az azidocsoport, illetve /3-laktám és észterkarbonilcsoportok jelenlétére utal. 0,7 g azidoésztert 7 ml 60%-os etanolban oldunk, 5 ml 8-%-os etanolban 0,7 g előhidrogénezett Raney- 30 nikkel katalizátort adunk hozzá, és 30 percen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és etanollal mossuk. Az egyesített szüredéket vákuumban 35°-on bepárolva olajos maradékot kapjuk, ezt etilacetátban oldjuk, 20 ml 35 vizet adunk hozzá, és a pH-ját keverés közben 2 n sósav hozzáadásával 1,6-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, és vákuumban 35 -on bepároljuk, mire kristályos maradékként 0,4 g 6-(D-a-amino-m -fluorfenilacetamido)-penicillánsav-1 '-acetoxietilészter-hidro- 40 kloridot kapunk. A termék a Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,25 jug/ml koncentrációban meggátolja, és infravörös spektrumában erős ß-laktam abszorpció 1 jelentkezik 1760 cm-' hullámhossznál. 45 23. példa 6-(D-a-Amido-m-fluorfenilacetamido) - penicillán-sav-P-etiloxikarboniloxietilészter 4,2 g (0,01 mól) 6-(D-a-azido-m-fluorfenilacetami- 50 do)-penicillánsav-nátriumsót és 5,1 (0,06 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 15 ml 70%-os dioxánban 4,6 g (0,03 mól) a-klórdietilkarbonát hozzáadásával 2 napon át keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakciókeveréket szűrjük, a maradékot 55 dioxánnal mossuk, és az egyesített szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 40 ml benzol és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, és 60 bepároljuk, mire 1,0 g 6-(D-a-azido-m-fluorfenilacetamido>penicillánsav -1' - etiloxikarboniloxietilésztert kapunk. A. termék erős infravörös abszorpciót mutat 2100 i cm-1 és 1750 cm-1 hullámhossznál az izodocsoport- 65 nak, illetve /3-laktámgyűrűnek és észtercsoportoknak megfelelően. A terméket 10 ml etilacetátban oldjuk, 5 ml etilacetátban előhidrogénezett, 0,5 g 5% palládiumtartalmú palládiumszén katalizátort adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrőre visszük, és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szüredékhez 10 ml vizet adunk, és keverés közben 2 n sósav hozzáadásával beállítjuk 2,2 pH-ra. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, és liofilizáljuk, mire fehér kristályos maradékként 0,2 g 6-(D-a-amino-m-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-retiloxi-karboniloxi-etilészter-hidrokloridot kapunk. A termék infravörös spektrumában erős abszorpció jelentkezik 1780 cm-1 hullámhossznál, a /3-laktám gyűrűnek megfelelően. A'Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,13 /ug/ml koncentrációban meggátolja. 24. példa 6-(D-a-Amino-p-fluorfenilacetamido)-penicülánsavl'-acetoxietilészter A 23. példában leírt eljárással 4,2 g (0,01 mól) 6-(D-a- azido - p -fluorfenilacetamido)- penicillánsavnátriumsóból, 3,7 g (0,03 mól) a-klóretilacetátból és 5 g (0,06 mól) nátrium-hidrogén-karbonátból kiindulva 2,2 g 6-(b-a-azido-p-fluorfenilacetamido)-penicillansav-l'-acetoxietileszterhez jutunk. A termék infravörös spektrumában erős abszorpció jelentkezik 2110 cm-1 (azidcsoport)és 1775-1750 cm-l(ß-laktámgyűrű és észterkarbonilcsoportok) hullámhossznál. Az azidoésztert a 22. példában leírt eljárás szerint Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, mire sárgás kristályok alakjában 1,5 g 6-(D-a-amino-pfluorfenilacetamido)-penicillánsav-1' acetoxietilészterhidrokloridot kapunk. A termék infravörös spektrumában erős /3-laktám és észter abszorpció jelentkezik 1765 cm -l hullámhossznál. A Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,25 jug/ml koncentrációban meggátolja. 25. példa 6-(D-a- Amino- p-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-1 '-etiloxikarboniloxietilészter 15 ml 70%-os dioxán, 4,2 g (0,01 mól) 6<D-a-azido-p-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-nátriumsó és 5,1 g (0,06 mól) nátrium-hidrogén-karbonát keverékéhez hozzáadunk 4,6 (0,03 mól) a-klórdietilkarbonátot, és a reakciókeveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szűrjük, a maradékot dioxánnal mossuk, és az egyesített szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 40 ml benzol és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire 1,9 g 6-(D-a-azido-p-fluorfenilacetamido) - penicillánsav -1 '-etiloxikarboniloxietilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 2110 és 1750 cm -l hullámhossznál az azidocsoportnak, illetve /3-laktámgyűrűnek és észtercsoportoknak megfelelően. A terméket 10 ml etilacetátban oldjuk, 5 ml etilacetátban előhidrogénezett 0,5 g 5% palládiumtartalmú palládiumszén katalizátort adunk hozzá, és 2 9
