165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
21 165868 22 ban metilacetoacetáttal visszafolyatás közben való melegítésével készítjük. 30. példa 6-(a-Amino-3-tienilacetamido)-penicillánsav-1 'etoxikarboniloxietilészter A 29. példában leírt módon 6-amino-penicillánsavl'-etoxikarboniloxietilészterből és N-(l-metoxi-karbonilpropén - 2 - il)-a-amino-3-tienilecetsav-nátriumsóból kiindulva 6-(a-amino-3-teinilacetamido)-penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter-hidrokloridhoz jutunk. A termék infravörös spektrumában erős abszorpció található 1760 cm"1 hullámhossznál, ami /ü-laktám és észtercsoportok jelenlétére utal. Hozam 31. példa 6-(a-Amino-3-tienilacetamido)-penicillánsav-1 'acetoxietilészter A 29. példa szerint 2,8 g (0,01 mól) N-(l-metoxikarbonil-propen-2-il)-a-amino-3-tienilecetsav-nátriumsóból és 0,01 mól 6-aminopenicillánsav-r-acetoxietilészterből kiindulva 1,2 g 6-(a-amino-3-tienilacetamido)-penicillánsav-r-acetoxietilészter-hidrokloridhoz jutunk. A termék infravörös spektrumában erős /3-laktám és észter abszorpció jelentkezik 1760 cm"1 hullámhossznál. Az N-(l-metoxikarbonilpropen-2-il)-a-amino-3-tienilecetsav-nátriumsót metilacetoacetátnak és a-amino-3-tienilecetsavnátriumsónak visszafolyatás és melegítés közben toluolban való reagáltatásával készítjük. 5 32. példa 6-(D-a-Arnino-fenilacetamido)-penicillánsav-l '-acetoxietilészter és 1'-etoxikarboniloxietilészter perorális abszorpciója embereknél 6-(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-etoxi-10 karboniloxietilészter (I) és 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-l '-acetoxietilészter (II) perorális abszorpcióját vizsgáltuk egy kísérletben 9 önként jelentkező egészséges férfinál vonatkoztatási anyagként 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsavat 15 (ampicülint) használva. A vegyületeket a következő összetételű tabletták alakjában adjuk be: I II penicillinészter 359 mg 338 mg kukoricakeményítő 101 mg 102 mg magnéziumsztearát 10 mg 10 mg Az észterek mennyisége megfelel 250 mg szabad ampicillinnak. A vonatkoztatási vegyületet kereskedelmi tabletta („Doxacülin" 0,25 g) formájában alkalmaztuk, amely 250 mg szabad ampicülint tartalmazott. A tablettákat üres gyomorral vették be. Előre meghatározott időközökben vérmintákat vettünk, és ampicillin tartamukat mikrobiológiai próbával vizsgáltuk. A mért közepes szérumszinteket (jug/ml-ben) a középérték átlagos hibájával adjuk meg: 20 25 • 30 Idő (óra) Vegyület 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 I 5,99 ±0,90 4,79 ±0,35 3,47 ±0,32 2,51 ±0,16 1,14 ±0,13 0,71 ±0,10 0,20 ±0,026 0,069 ±0,011 II 7,48 ±0,86 5,38 ±0,38 3,88 ±0,33 2,80 ±0,38 1,17 ±0,18 0,68 ±0,11 0,19 ±0,035 0,065 ±0,016 Ampicillin 0,48 ±0,17 1,49 ±0,29 2,30 ±0,32 2,26 ±0,31 j 1,66 ±0,25 1,52 ±0,25 0,35 ±0,062 0,12 ±0,026 8 óra után az átlagos összesített kiválasztás vizeletben a beadott adag %-ában kifejezve: I 53,4 ±2,5% II 53,7 ± 4,9% ampicillin 34,5 ± 2,8% 33. példa Aminopenicillinészterek hidrolízise a megfelelő aminopenicillinekké pufferoldatban és emberi szérum jelenlétében A találmány szerint készített aminopenicillinészterek hidrolízisét pufferoldatban vizsgáltuk emberi 45 szérum jelenlétében és anélkül. Az észtereket 30 percen át 37°-on, 10 jug/ml koncentrációban Sörensen-féle foszfátpufferben (7,4 pH) és egy másik kísérletben 10% emberi szérumot tartalmazó ugyanolyan pufferben inkubáltuk. A vizsgálati oldatokat etilacetáttal extraháltuk a nemhidrolizált észter eltávolítására, és mikrobiológiai módszerrel meghatároztuk aminopenicillin tartalmukat. Az észtereket ugyan-50 olyan koncentrációban foszfátpufferben oldva és azonnal extrahálva vakpróbákat vizsgáltunk. A táblázatban megadott adatok korrigálva vannak a vakpróbák eredményével. 55 Példa 30 pec alatt 37°-on hidrolizált anyag (%) foszfátpufferrel foszfátpufferrel és 10% emberi szérummal (CH3 )2CHCH 2 CH 2 CH3 CH-OCOCH3 6,0 15,3 11
