165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
3 165868 4 ilyen készítményekben a hatóanyag és a hordozó és segédanyagok aránya 1 és 95% között változhat. A készítmények például tablettákként, pilulákként vagy drazsékként készíthetők ki, vagy por vagy granula formájában gyógyszertartókba, például kapszulákba, vagy oldatok esetében fiolákba tölthetők. A készítmények gyártásában perorális vagy parenterális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozók használhatók. Zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi és állati zsírok és olajok, növényi mézgák és polialkilénglikol és más gyógyszerkészítményekhez használt hordozók egyaránt alkalmasak a vegyületekből készítmények gyártásához. Az észterek sói közül a hidroklorid előnyös, de más szervetlen és szerves savakkal alkotott sók, antibiotikus hatású savakkal alkotott sók is használhatók, például foszfátok, acetátok, illetve fenoximetil-penicillin sók. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még más gyógyhatású komponenseket is, ha azok az észterekkel együtt adhatók be fertőzéses megbetegedések kezelésére. Ilyenek például más antibiotikumok. Emberek baktériumos fertőzésének kezelésére a találmány szerinti vegyületek például napi 5-200 mgíkg, előnyösen 10-100 mg/kg mennyiségben adhatók be napi két, három vagy négy részre osztva. Beadásuk például 175, 350, 500 és 1000 mg vegyületet tartalmazó adagegységekben történik. Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében a) egy II általános képletű a-szubsztituált penicillint vagy sóját ebben a képletben R a fenti jelentésű, A amino-, o-nitro-fenil-szulfonilamino- vagy azidocsoportot és Ru hidrogénatomot vagy egy kationt jelent egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk -ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és X halogénatomot vagy azzal funkcionálisan egyenértékű csoportot, például alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot jelent - és így ha A aminocsoportot jelent, akkor egy I általános képletű vegyületet kapunk, ha pedig A o-nitro-fenil-szulfonil-amino- vagy azidocsoportot jelent, akkor egy IV általános képletű vegyületet kapunk - ebben a képletben R, R1 és A a fenti jelentésűek - majd ennek a közbülső terméknek az A szubsztituensét átalakítjuk aminocsoporttá, vagy b) egy V általános képletű vegyületet az [A] reakcióséma szerint 6-aminopenicillánsav vagy származéka észterével reagáltatunk. Ezekben a képletekben R, R1 és A a fenti jelentésűek, -CO-Y 1 ésX'-NHPedig olyan reakcióképes csoportokat, előnyösen Y1 halogénatomot, fenil- vagy szulfocsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy szervetlen savmaradékot, és X 1 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos trialkilszilil-csoportot jelentenek, amelyek egymással -CO-NH-kötés képzésével reagáltathatnak, ha A aminocsoportot jelent, akkor I általános képletű vegyületek, ha pedig A utóbb lesz aminocsoporttá átalakítva, akkor IV általános képletű vegyületek előállítására. Az a) eljárásváltozatban a II, III és IV általános képletű vegyületekben A aminocsoportot vagy aminocsoporttá átalakítható azido- vagy o-fenil-szulfonilamino-csoportot jelent. - COOR11 és -X-R 1 olyan csoportokat jelentenek, amelyek -COO-R1 csoportok képződése közben képesek egymással reagálni. Például RH hidrogén- vagy alkálifématom vagy tercier ammóniumcsoport és X halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom vagy ezzel funkcionálisan egyenértékű 5 csoport, például alkilszulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoport lehet. A reakció során képződött vegyületek IV általános képletű a-A-szubsztituált penicillinek észterei. Ha A aminocsoportot jelent, akkor a IV általános képlet megfelel az I általános képletnek, míg 10 ha A egyéb jelentésű, a képlet a találmány szerinti vegyületek szintézisében értékes közbülső terméket jelent. Az A által képviselt szubsztituensre jellemző, hogy a fenti rekació után aminocsoporttá alakítható olyan 15 módszerekkel, amelyek elég enyhék a penám-váz felhasadásának elkerülésére és észtercsoportnál vagy a laktámgyűrűnél. A II általános képletű vegyületek olyan kiindulási anyagai, amelyek képletében A aminocsoporttól eltérő jelentésű, a-amino-ben-20 zil-penicillinek szintézisében ismert közbülső termékek. Ezek két epimer alakban fordulnak elő. Ha a kiindulási anyagok D- vagy L-epimer alakban készültek, a találmány szerinti vegyületek megfelelő epimer alakját kapjuk. Másrészt viszont, ha kiindulási anyag-25 ként az epimer alakok keverékét használjuk, akkor keverék terméket kapunk. Kívánság esetén ez a keverék szétválasztható a két izomerre, például frakcionált kristályosítással. A II általános képletű kiindulási anyagok előállítására alkalmas módszerek a peptid-30 kémiában használatos standard módszerek. így például fenilecetsavat A-szubsztituált fenilecetsawá alakítunk - ebben a képletben A a fenti jelentésű - majd a fenti közbülső termék egy reakcióképes származékát 6-amino-penicillánsawal reagáltatjuk, amikor is az amino-35 csoport szabad vagy szubsztituált, például trimetilszilil-csoporttal szubsztituált lehet. Néhány II általános képletű kiindulási anyag állítható a-amino-benzilpenicillinből vagy sóiból is. II általános képletű vegyületek reakciója III általá-40 nos képletű vegyületekkel szobahőmérsékleten, alacsonyabb hőmérsékleten vagy óvatos melegítéssel a használt oldószer forrási hőmérsékletén végezhető R11 és X jelentésétől függően. Különféle szerves oldószerek, például aceton, dioxán, tetrahidrofurán, metilklorid 45 vagy dimetil-formamid vagy ezek vizes elegye használható. A reakciótermék kristályos vagy olajos termékek, és további tisztítás nélkül használhatók a következő lépéshez. Az olajos termékek ismételt kicsapatással kristályos vagy amorf porokká alakíthatók. 50 A következő reakció lépés, amelyben az A csoportot aminocsoporttá alakítjuk, ismert módszerekkel végezhető. Az o-nitrofenil-szulfonil-csoport eltávolítása a szulfonamid-csoport kénatomjának nukleofil megtámadá-55 sával, ebben az esetben a legjobb hozam kálium- vagy nátriumjodiddal, nátrium-tioszulfáttal, nátriumhidrogén-szulfiddal, nátriumhidrogén-szulfittal vagy kálium-tiocianáttal érhető el. Másrészt a szulfonamid vegyület szerves oldószerben, például dimetil-forma-60 midban tiofenollal reagáltatható. Ha A azidocsoporttot jelent, az ismert módon szabad aminocsoporttá alakítható az azidocsoport nemesfém katalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében való katalitikus hidrogénezésével vagy elektrolitikus redukcióval. 65 A b) eljárásváltozatban V általános képletű vegyüíe-2
