165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
7 165856 8 szer pontos adagja az adagolás módjától, a kezelt alany korától, súlyától és állapotától stb. függ. Példaként megemlítjük, hogy másodfokú és/vagy harmadfokú égésnél, 5-25 cm2 égett felület esetén a helyi alkalmazásra szánt nedves kötés 1-1500 figltrú PG-származékot tartalmaz. Helyi alkalmazás esetén a prosztaglandin-származékokat tartalmaz. Helyi alkalmazás esetén a prosztaglandin-származékokat a szokásos koncentrációban alkalmazott antibiotikumokkal, egyéb antibakteriális szerekkel és szteroidokkal kombinálják, így gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnel, sectinomicinnel, oxitetraciklinnel, mafenide-hidrokloriddal, sulfadiazinnal, furazolium-kloriddal, nitro furazonnal, hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnal. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képlet szerinti 16-szubsztituált és 16,16-diszubsztituált prosztaglandin-származékok mind rendelkeznek a fent ismertetett biológiai hatásokkal s így természetes prosztaglandin-származékokkal megegyező gyógyászati és kísérleti célokra alkalmazhatók. A hasonló hatású ismert vegyületek választékát bővítik, és előnyösen használhatók azokban az esetekben, amikor az ismert hasonló hatóanyagokat mellékhatásuk vagy a kezelendő szervezet érzékenysége miatt nem lehet használni. A természetes prosztaglandin-származékok hátránya, hogy kis dózisban is igen sokféle biológiai reakciót váltanak ki egyidejűleg. Így pl. a PGE!- és PGE2 -származékok vasodepresszáns és simaizom-stimuláló hatást is gyakorolnak az antilipolitikus hatással egyidejűleg. A természetes prosztaglandin-származékok további hátránya a biológiai hatás rövid volta. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új prosztaglandin-származékok lényegesen specifikusabb, ámbár prosztaglandin-szerű hatást fejtenek ki és a hatás időtartama is nagyobb. A találmány szerinti eljárással készíthető prosztagladinszármazékok tehát legalább egyféle célra alkalmazhatók a megfelelő ismert prosztaglandin-származékok helyett; sőt meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható PG-származékok egy-egy biológiai hatás kiváltására előnyösebben használhatók, mint a természetes prosztaglandin-származékok. Ennek oka az, hogy a találmány szerinti új vegyületek hatás-sprektruma részben különbözik a természetes származékokétól, részben szűkebb azoknál; ennek következtében a vegyületek hatása specifikusabb és a nemkívánatos mellékhatások száma is kisebb az ismert PG- származékoknál. A találmány szerinti eljárással készíthető termékek hosszabb ideig tartó hatása miatt a vegyületekből gyakran kisebb dózisra van szükség a kívánt hatás biztosításához. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-származékok orálisan, szublingválisan, intravaginálisan, bukkálisan, rektálisan adagolva is hatásosak. Ezek az adagolási formák azért fontosak, mert alkalmazásukkal azonos dózisszint tartása kevesebb vagy ritkább adagolással vagy kisebb dózisokkal is lehetővé válik és adott esetben a páciens saját maga tudja bevenni a szert. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket különböző formában juttathatjuk a szervezetbe: intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, perorálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan, helyileg, továbbá nyújtott hatást kifejtő steril implantációk formájában. 5 Intravénás injekció vagy infúzió céljára előnyösen izotóniás steril vizes oldatot alkalmazunk. A szubkután vagy intramuszkuláris injekció készítésére az (I) általános képletű vegyületet vizes vagy nemvizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az elegyet 10 sterilezzük. Orális szublingvális adagolásra a szokásos gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával készített tablettákat, kapszulákat és folyékony preparátumokat, így szirupokat, elixireket és oldatokat alkalmazhatunk. A rektális és vaginalis bevitel céljára 15 önmagában ismert módon szuppozitóriumokat készíthetünk. A szöveti implantációhoz steril tablettát, szilikongumi kapszulát vagy egyéb olyan anyagot alkalmazunk, amely a szóban forgó hatóanyagot tartalmazza vagy amely a hatóanyaggal impregnálva 20 van. Az alábbiakban az (I) általános képletű 16-szubsztituált és 16,16-diszubsztituált új prosztaglandin-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényegét ismertetjük. 25 A találmány szerinti új vegyületek előállítására szolgáló átalakításokat az „A" és „B" reakcióvázlatokkal írhatjuk le. A reakcióvázlatokban szereplő vegyületek — a korábban leírtak szerint — mind az optikailag aktív termékeket, mind a racém vegyülete-30 ket reprezentálják. E képletekben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2 és R 3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, R4 1. (h) képletű csoportot jelent, amely utóbbi 35 képletben T 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent, s értéke 0—5, azzal a feltétellel, hogy legfeljebb két T csoport 40 jelentése különbözik alkilcsoporttól és a T csoportokban szereplő szénatomok száma maximálisan 10, 2. (i) képletű csoportot jelent, amely képletben R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 3. (j) képletű csoportot jelent, amely képletben T és 45 s jelentése megegyezik a fent megadottakkal, 4. acetilcsoportot jelent, R7 hidrogénatomot jelent, THP tetrahidropiranilcsoportot jelent, ~ jel a hidroxilcsoport a- vagy ^-konfigurációját 50 jelenti. A találmány szerinti (I) általános képletű PGF2crszármazékokat a megfelelő PGE 2 típusú vegyületek karbonilcsoportjának redukciójával is előállíthatjuk, így pl. 16-metil-PGE2 redukciójával 16-me-55 ti!-PGF2Q , és 16-metil-PGF 2 /3 keveréke állítható elő, majd az elegyből a 16-metil-PGF2a . elkülöníthető. A gyűrűkarbonil-redukciót az ismert prosztánsavszármazékoknál szokásosan használt redukciós módszerekkel hajthatjuk végre. (L. pl. Bergström és 60 mtársai, Arkiv Kemi, 19. 563 (1963); Acta Chem. Scand. 16. 969 (1962); 1 097 533. lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás.) A fenti átalakítás megvalósítására minden olyan redukálószer alkalmazható, amely nem reagál a szén-szén kettőskötéssel 65 vagy az észtercsoporttal. Előnyösen használhatók pl. 4
