165855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolo (5,4-D) pirimidinek előállítására

165855 9 10 b) 2-N-Formilpiperazino-4-tiomorfolino-6-klórpirimidin 125 g 2,6-diklór-4-tiomorfolino-pirimidint feloldunk 1,2 liter dioxánban és hozzáadjuk 143 g monoformilpiperazinnak 0,1 liter dioxánnal készült 5 oldatát. Visszafolyatás és keverés közben 2 1/4 óra hosszat forraljuk, miközben a formilpiperazinhidroklorid kristályos csapadék alakjában kiválik. Ezután a forró szuszpenzióhoz 2 liter vizet adunk, jeges fürdőn lehűtjük és a kivált fehér kristályokat leszívatjuk. 10 Kitermelés 146 g (89%). Olvadáspontja 197°. c) 2 -N- Formilpiperazino- 6-klór-5-nitro-4-(l-oxidotio-morfolino-pirimidin 50,0 g 2-N-formilpiperazino-6-klór-4-tiomorfolinopirimidint keverés közben 20°-on hozzáadunk 300 15 ml tömény kénsavhoz, miközben víztiszta oldat keletkezik. Ezt 0°-ra lehűtjük és 0 és 5° között hozzácsepegtetünk 60 ml füstölgő salétromsavat. Fél óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük. A vizes oldatot 3 ízben 700-700 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves 20 fázist nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A szívós sárga maradékot 700 ml etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 51 g (86%). Olvadáspontja 192-194°. d) 2-N-Formüpiperazino-6-merkapto-nitro-4-(l- 25 oxido-tiomorfoiino)-pirimidin 10 g nátriumot feloldunk 300 ml frissen desztillált etilénglikolban, és szobahőmérsékleten kénhidrogénnel telítjük. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 15,2g 2-N-formil-piperazino-6-klór-5-nit- 30 ro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidint. Az anyag rövid idő alatt feloldódik és erősen narancsvörös oldat keletkezik. Még 1 óra hosszat keverjük, majd óvatosan 25 ml jégecetet adunk hozzá, miközben kénhidrogén keletkezik, amelynek maradékát nitrogéngáz be- 35 vezetésével kihajtjuk. Ezután 900 ml vízzel hígítjuk, és éjszakán át állni hagyjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés 13 g (90%). Olvadáspontja 240° (bomlik). e)_ 5-Amino-2-N-formilpiperazino-6-merkapto-4-(l- 40 oxido-tiomorfolino)-pirimidin 7,8 g 2-N-formilpiperazino-6-merkapto-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidint 200 ml 70%-os etanolban szuszpendálunk, felforraljuk és hozzáadjuk 27 g nátriumditionitnak 120 ml vízzel készült oldatát. A 45 narancssárga színű oldat kivilágosodik és a kiindulási anyag víztisztán feloldódik. 30 perc alatt lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot feloldjuk 10 ml 50 vízben és hozzáadunk 60 ml etanolt. A cím szerinti vegyület rövidesen kikristályosodik. Kitermelés 4,4 g (61%). Olvadáspontja 227-231° (bomlik), f) 5-Amino - 2 - N-formilpiperazino-6-merkapto-4-tiomorfolino-pirimidin 55 A d) pontban kapott narancsvörös oldatot 2 óra hosszat 140°-os olajfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és 500 ml vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat leszívatjuk, szárítjuk és 3 ízben toluol és etanol 4:1 arányú elegyével felforraljuk. A visszamaradó maradé- 60 kot izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,5 g (26%). Olvadáspontja 233-235°. 1. példa 5-Piperazino-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d ] pirimidin 65 19,0 g 5-klór-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint részletekben hozzáadunk 38,0 g vízmentes piperazin 140°-os olvadékához. Miután a reakciókeveréket 40 percig ezen a hőmérsékleten hagytuk, a piperazin feleslegének túlnyomó részét vízsugárszivattyú vákuumban elszublimáltatjuk, a reakciókeverékhez vizet adunk és kloroformmal kirázzuk. A piperazin eltávolítására a kloroformos fázist 3 ízben vízzel mossuk, majd szárazra bepároljuk, 2 n sósavban oldjuk és az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szüredékhez aktívszenet adunk, ismét szűrjük, és a szüredékből nátriumhidroxiddal a bázist leválasztjuk. Leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 161—167°. A bázist feloldjuk etanolban és a teljes leválásig éteres sósavat adunk hozzá. Leszívatjuk, kevés etanollal és éterrel mossuk és exszikkátorban kénsav és nátriumhidroxid fölött szárítjuk. Kitermelés 18,4 g (68%). A dihidroklorid olvadáspontja 265-271°. 2. példa 5-Piperazino-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidin 3,3 g 5-fenoxi-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint hozzáadunk 3,5 g vízmentes piperazin 140°-os olvadékához, és 2 ón hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után 50 ml kloroformban oldjuk és 5 ízben 50-50 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázist bepároljuk, a maradékot 2 n sósavban oldjuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredékből a bázist nátriumhidroxid oldattal leválasztjuk. A kristályos szabad bázist etanolban oldjuk, éteres sósavat csepegtetünk hozzá, és a kivált dihidrokloridot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés 2,7 g (68,5%). A dihidroklorid olvadáspontja 265-271°. 3. példa 5-Piperazino-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d] pirimidin a) 2,7 g 5-klór-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint összekeverünk 2 g N-karbetoxipiperazinnal és 2 g trietilaminnal és 30 percig 140°-on melegítjük. Lehűtés után vizet adunk hozzá, a kiváló kristályokat leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. 3,3 g 5-(N'-karbetoxipiperazino)-7- tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint kapunk. Olvadáspontja 156-158°. b) 394 mg 5-(N'-karbetoxipiperazino)-7-tiomorfolinotiazolo-[54,-d]pirimidint 800 mg káliumhidroxiddal 20 ml izopropanolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az izopropanol elpárologtatása után vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd aktívszenet adunk hozzá, és leszűrjük. A kloroform el párol ogtatása után 210 mg (65,3%) tiszta fehér kristályt kapunk.Olvadáspontja 161 -166°. 4. példa 7-( 1 -Oxido-tiomorfolino)-5 -piperazino-tiazolo [5,4-d] pirimidin Készül a 3. példával analóg módon 5-(N'-karbetoxipiperazino)-7-i(l~oxido-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]piperimidinből (op. 218-222°). Kitermelés 50%. Olvadáspontja 194-197°. 5. példa 7-Piperazino-5-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidin Készül a 3. példával analóg módon 7-(N'-karbetoxipiperazino)-5-tiomorfolino-tiazolo [5,4-d ]pirimi-5