165855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolo (5,4-D) pirimidinek előállítására
3 165855 4 akkor a reakciót előnyösen 150 és 250 C között végezzük. Olyan I általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében R2 és/vagy R 3 adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, a 4-helyzetben szabad piperazino- vagy 1,4-diazacikloheptano-csoportot jelent, előnyös lehet, ha a megfelelő II általános képeletű vegyületben az iminocsoportot és/vagy a megfelelő III általános képletű aminban a iminocsoportot a reakció során valamely szokásos védőcsoporttal, például acilcsoporttal, mint a karbetoxi-, formil-, acetil-, karbamoil-, benzoil- vagy toluolszulfonil-csoport, megvédjük. Ezt a védőcsoportot utólag ismét lehasítjuk, például hidrolízissel sav vagy bázis jelenlétében az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Az acilcsoport lehasítását S-oxid-vegyületek esetében előnyösen hidrolízissel bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében végezzük. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 vagy R 3 egyike adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l-oxido-tiomorfolino-,l,l-dioxido-tiomorfolino-,l-oxido-hexahidro-l,4-tiazepino-vagy 1,1-dioxidohexahidro-l,4-tiazepino-csoportot jelent, és a másik jelentése azonos R2 vagy R 3 korábban megadott jelentésével az adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolinovagy hexahidro-l,4-tiazepino-csoport kivételével, valamely IV általános képletű vegyületet oxidálunk -ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, és R'2 vagy R'3 egyike R 2 vagy R 3 korábban megadott jelentésével azonos jelentésű, és a másik adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolino- vagy hexahidro-l,4-tiazepino-csoportot jelent —. Az oxidációt célszerűen oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal, perecetsawal, nátriummetaperjodáttal vagy káliumpermanganáttal, előnyösen oldószerben, például jégecetben, és célszerűen 0 és 50 C° között végezzük. Ha az oxidációt például egyenérték -nyi mennyiségű hidrogénperoxiddal, perecetsavval vagy nátriummetaperjodáttal végezzük, akkor előnyösen I általános képletű S-oxid-vegyületet kapunk, ha az oxidációt káliumpermanganáttal végezzük, akkor előnyösen S,S-dioxid-vegyületet kapunk. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 vagy R 3 egyike adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolino- vagy hexahidro-l,4-tiazepinocsoportot jelent, és a másik jelentése azonos R2 vagy R 3 korábban megadott jelentésével a 4-helyzetben acilvagy karbamoilcsoporttal szubsztituált piperazinovagy 1,4-diazacikloheptano-csoport vagy S-oxido-csoport kivételével, valamely V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R! a fenti jelentésű, és R"2 vagy R"3 egyike azonos jelentésű R 2 vagy R 3 korábban megadott jelentésével, és a másik R2 vagy R3 jelentésénél megadott S-oxido-csoportot jelent -valamely hidrogénhalogeniddel reagáltatunk. A reakciót célszerűen tömény sósavval magasabb hőmérsékleten, előnyösen a tömény sósav forráspontján végezzük. d) Valamely VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek - valamely VII általános képletű karbonsavval vagy amidjával reagáltatunk - ebben a képletben R,a fenti jelentésű —. A reakciót célszerűen oldószerben, például dioxán-5 ban, toluolban vagy xilolban magasabb hőmérsékleten, például 50 és 200 C° között, előnyösen a használt oldószer forráspontján végezzük. Külöriösen előnyös, ha a reakciót a VII általános képletű vegyület, például hangyasav és/vagy formamid feles-10 legében végezzük. Az intramolekuláris ciklizálást különösen előnyösen végezhetjük valamely Via általános képletű vegyületnek — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek - redukálószer jelenlétében való átalakítá-15 sával, amikor is a VI általános képletű vegyület in situ keletkezik. Redukálószerként ón(II)kloridot, nátriumhidrogénszulfidot, kénhidrogént, katalitikusan gerjesztett hidrogént vagy naszcens hidrogént használhatunk. A naszcens hidrogént előnyösen fémből, 20 például cinkből vagy vasból és az alkalmazott VII általános képletű karbonsav feleslegéből fejlesztjük. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és/vagy R 3 adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztitu-25 ált, a 4-helyzetben szabad piperazino- vagy 1,4-diazacikloheptano-csoportot jelent, előnyös lehet, ha a reakció során a VI vagy Via általános képletű megfelelő vegyületben az iminocsoportot egy szokásos védőcsoporttal, például acilcsoporttal, mint ami-30 lyen a karbetoxi-, formil-, acetil-, karbamoil-, benzoil- vagy toluolszulfonil-csoport, védjük. Ezt a védőcsoportot utólag kívánt esetben ismét lehasítjuk, például hidrolízissel sav vagy bázis jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő 35 hőmérsékleten. Az S-oxid-vegyületek esetében az acilcsoport lehasítása célszerűen hidrolízissel bázis, például káliumhidroxid jelenlétében történik. Ha az a)-d) eljárásváltozatokkal olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben szabad 40 iminocsoport van, akkor ezt kívánt esetben megfelelő savval vízelvonószer, például ciklohexilkarbodiimid jelenlétében vagy megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel a megfelelő N-acil-vegyületté utólag átalakíthatjuk. 45 A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat vagy maleinsavat 50 használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek részben ismertek az irodalomból vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Például egy II általános képletű 5,7-dihalogén-tia-55 zolo-[5,4-d]pirimidint a megfelelő tiazolo[5,4-d]pirimidin-5,7-diolnak magasabb hőmérsékleten, például 150-200 C°-on foszforoxihalogeniddel való reakciójával állítunk elő [Scott J. Childress and R. L. Mc Kee, J. Amer. Chem. Soc. 73, 3862-3864 (1951)]. 60 Az itt használt tiazolo[5,4-d]pirimidin-5,7-diolt 2-hidroxi-4,6-dimerkapto-5-amino-barbitursav hevítésével állítjuk elő, ami 5-amino-barbitursav és foszforpentaszulfid és hangyasav, illetve ecetsavanhidrid, illetve benzoesavanhidrid reagáltatásával, majd hidro-65 génperoxiddal való oxidációval készül. 2
