165843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-3-[4-karbamoiloxi-1- (4-oxo-4-fenil-butil)-4-piperidil]-2 (3H)- furanonok és savaddiciós sóik előállítására

3 165843 4 3-[ 1 -(4-p-fluorfenil4-oxobutil)4-izopropilkarbamoiloxi-4-piperidil]-dihidro-2(3H)-furanon és savaddíciós sói. Azonkívül az új vegyületek csillapítják a központi idegrendszert. Ezt a hatást egereknél 1-10 mg/test- 5 súly-kg hatóanyag beadása után a mászópróbában észlelhetjük. A hatóanyagok egereknél 15—30 mg/ testsúly-kg adagolása esetén a központi idegrendszert csillapító anyagokra jellemző végbélhőmérsékletet leszállító hatásúak. 10 A központi idegrendszert csillapító hatásuk alapján az új vegyületek felhasználhatók a pszichiátriában, például nyugtatásra és ingerállapotok kezelésére. Az alkalmazandó adagok természetesen változnak a hatóanyag, az alkalmazás módja és a kezelendő állapot 15 szerint. Általában kielégítő eredmény érhető el 1-10 mg/testsúly-kg adagokkal. Ezt az adagot szükség esetén 2-4 részadagra osztva vagy retard alakban adhatjuk be. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag 50-500 mg. Így például a perorálisan beadható 20 részadagok 12-250 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozók mellett. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik ma- 25 gukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal kikészített alakban adhatók be. A 2 033 852 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratból az I általános képletű, találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű, fájdalom- 30 csillapító hatású [(4-hidroxi-N-fenetil)-4-piperidil]-di -hidrofuranon származékok ismeretesek. Találmányunk célja csekély toxicitású új fájdalomcsillapító szerek előállítása. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek szerkezetileg a nitrogén- 35 atom és a piperidingyűrű 4-helyzete eltérő szubsztituáltságában különböznek az említett ismert vegyületektől, és fájdalomcsillapító és a központi idegrendszert nyugtató hatásukkal tűnnek ki. A következő példákban, amelyek a találmány 40 szerinti eljárást közelebbről ismertetik, de annak terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 45 Dehidro-3-[4-izopropilkarbamoiloxi-l-(4-oxo-fenil-bu-til)-4-piperidil]-2(3H)-furanon 10 g dihidro-3-[4-hidroxi-l-(4-oxo-4-fenil-butü)4-piperidil]-2(3H)-furanont és 11,4 ml izopropilizocianátot 100 ml benzolban autoklávban 36 óra hosszat 50 120°-on melegítünk. Az autokláv tartalmát bepároljuk, a visszamaradt cím szerinti vegyületet etanolban oldjuk, és etanolos hidrogénklorid-oldat hozzáadásával átalakítjuk a hidrokloridjává. A nyers terméket tisztítás céljából metanolból átkristályosítjuk. A 55 cím szerinti vegyület hidrokloridja bomlás közben 216-218°-on olvad. Az 1. példával analóg módon a megfelelő II általános képletű vegyületnek izopropilizocianáttal való reagáltatásával alíthatok elő a következő -I 6Q általános képletű vegyületek: d i h idro-3-[4-izopropilkarbamoiloxi-l -(4-oxo-4-o-tolilbutil)-4-piperidil]-2(3H)-furanon, dihidro-3-[ 1 -(4-m-klórfenil4-oxo-butil)4-izopropilkarbamoil-oxi4-piperidil]-2(3H)-furanon, 65 dihidro-3-[4-izopropilkarbamoiloxi-l-(4-p-metoxi-fenil-4-oxo-butil)-4-piperidil]-2(3H)-furanon. 2. példa Dihidro-3-[4-etilkarbamoiloxi-l-(4-oxo-4-fenil-butil> -4-piperidil]-2(3H)-furanon 12. g dihidro-3-[4-hidroxi-l-(4-oxo4-fenil-butil)-4-piperidil]-2(3H)-furanont és 30 ml etilizocianátot 120 ml benzolban 48 óra hosszat 140°-on autoklávban melegítünk, és a reakciókeveréket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja metanolból átkristályosítva bomlás közben 205-208°-on olvad. 3. példa D i hi dro-3-[4-ciklohexilkarbamoiloxi-l -(4-oxo4-fenilbutil)4-piperidil]-2(3H)-furanon 12 g dihidro-3-[4-hidroxi-l-(4-oxo4-fenil-butil)4-piperidil]-2(3H)-furanont és 54,ó g ciklohexilizocianátot 120 ml benzolban 48 óra hosszat 140°-on autoklávban melegítünk, és a reakciókeveréket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridjának olvadáspontja metanolból átkristályosítva bomlás közben 207-208°. 4. példa Dihidro-3-[l-(4-p-fluorfenil-4-oxo-butil)-4-izopropilkarbamoiloxi4-piperidil]-2(3H)-furanon 7,5 g dihidro-3-[4-hidroxi-l-(4-p-fluorfenil4-oxobutil)4-piperidil]-2(3H)-furanont és 11,5 ml izopropilizocianátot 400 ml benzolban 21 óra hosszat 160°C-on autoklávban melegítünk, és a reakciókeveréket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja metanolból átkristályosítva bomlás közben 220—221,5°-on olvad. 5. példa Dihidro-3-[4-metilkarbamoiloxi-l-(4-oxo4-fenil-butil)til)-4-piperidil]-2(3H)-furanon 8.5 g dihidro-3-[4-hidroxi-l-(4-oxo-4-fenil-butil)4-piperidil]-2-(3H)-furanont és 7,3 g metilizocianátot 100 ml benzolban 15 óra hosszat 120°-on autoklávban melegítünk, és a nyers cím szerinti vegyületet átalakítjuk hidrogénmaleinátjává. Olvadáspontja metanolból átkristályosítva 181-182°. 6. példa Dihidro-3-[l-(4-p-fluorfenil-4-oxo-butil)4-N-propilkarbamoiloxi4-piperidil]-2(3H)-furanon 9 g dihidro-3-|4-hidroxi-l-(4-p-fluorfenil4-oxo-butil)4-piperidil]-2(3H)-furanont és 8,6 g propilizocianátot 100 ml benzolban 20 óra hosszat 120°-on autoklávban melegítünk, és a reakciókeveréket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja egy ízben acetonból és két ízben metanolból átkristályosítva bomlás közben 215-216°-on olvad. Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű új dihidro-3-[4-karbamoiloxi-l-(4-oxo-4-fenil-butil)4-piperidil]-2(3H)-furanonok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben 2