165815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-hidroximetil- 1-ftalazonok előállítására
11 12 4. táblázat Az ADP által kiváltott vérlemezkeaggregáció fokozódása Vegyület LDso 3 x 10~6 M 10" 5 M (mg/kg) 10 5 volt. A vérlemezke-aggregáció intenzitását vérlemezke-aggregáció-mérővel mértük. Az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregáció intenzitását az injektálás előtti érték ^-ában adjuk meg. Mint az a 4. 5 táblázatban látható, a találmány szerinti vegyületek a vérlemezke-aggregációra kisebb értékeket adtak, tehát megakadályozzák a véralvadás és a vérrögképződés fokozódását. A 4. táblázatban a találmány szerinti vegyületek toxicitási LD50 értékeit is feltüntettük. 10 41. példa A találmány szerint készült vegyületek mesterséges atherosclerosist elhárító hatása A találmány szerinti vegyületek nagyon hatásosnak 15 bizonyultak atherosclerosis megelőzésére és a kísérleti atherosclerosisnál gátolták a koleszterin lerakódását az érfalakra. 95 egészséges hím házinyulat 15 héten át naponta 150 g 1% koleszterint tartalmazó tablettával etettünk. 20 Ezután 5 nyulat leöltünk az alább ismertetett meghatáblázat iz ADP által kiváltott vérlemezkeaggregáció fokozódása 3x 10~6 M 10"5 M LDS0 (mg/kg) 121,8+7,8% 115,1 ±4,9% 101,7±8,7% 106,7±7,3% 109,0±5,9% 106,0±3,0% 100,8±6,5% 111,5±2,6% 79,3±4,3% 77,0±3,3% 4,000 82,0±5,2% 79,3±3,1% 3,500 78,5±2,8% 76,9+4,2% 3,500 84,1 ±4,2% 82,5±3,6% 3,000 83,5±3,5% 81,0±3,6% 3,500 78,4±5,1% 75,4±3,9% 3,000 50 meg. A táblázatban megadott érték kapott értékek átlaga. 5. táblázat 55 Beadott vegyület Időtartam Koleszterintartalom (hét) (Mg) 40. példa A találmány szerinti vegyületek akadályozták a véralvadás és a vérrögképződés fokozódását, amikor a kísérleti állatoknak koleszterint vagy adrenalint adtunk injekció alakjában a következő kísérlet során. A találmány szerinti vegyületből perorálisan 10 mg kg mennyiséget adtunk be házinyúlnak, és mértük az adenozindifoszfát által kiváltott vérlemezke-aggregáció intenzitását Born módszerével [Bom, J. Physiol. 162. 67 (1962), továbbá O'Brien, J. Clin. Path. 15, 452 (1962) és Lancet 1, 779 (1968)]. A perorális beadás után 3 órával 1 /Jg/kg adrenalint adtunk injekcióban a házinyúlnak. Az injekció után 5 perccel a nyaki verőérből 4,5 ml vért vettünk, és azt 0.5 ml 3.&'r nátriumcitrát oldattal hígítottuk. A vérmintát 30 percen át 1000 g-al centrifugáltuk, és a felúszó részből 0.9 ml-es mintákat vettünk. Ezekhez a mintákhoz 0.1 ml 3 X 10 s mólos és 10 4 mólos adenozindifoszfát (ADP) oldatot adunk. így az ADP moláris koncentrációja a szérumban 3 X 10 6, illetve fiziológiás sóoldat (kontroll) dibenzilén (kontroll) piridonolkarbamát (kontroll) aszpirin (kontroll) 4-hidroximetil-2-fenil-1-ftalazon 4-(a-hidroxietil)-1 -ftalazon 4-(a-hidroxiizopropil)-1 -ftalazon 4-hidroximetil-2-(ptoluolszulfonil)-lftalazon 4-hidroximetil-7-metoxi-1 -ftalazon 4-hidroximetil-2-metánszulfonil-1-ftalazon tarozáshoz és a többi 90 nyulat hat csoportba osztottuk. Valamennyi csoportot egységes eleséggel tápláltuk, de öt csoportnak 10 mg/kg mennyiségben valamely találmány szerinti vegyületet, a fennmaradó csoportnak pedig burgonyakeményítőből álló placebót adtunk. Hat, tíz és húsz hét múlva mind a hat csoportból leöltünk 5 nyulat, és gázkromatográfiával meghatároztuk az érfalban levő összes koleszterin tartalmat. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze. 1. Az első 15 hét után az összes koleszterintartalom száraz érfalra számítva 48,09±11,6 ßglmg volt. 2. A hat csoport összes koleszterin tartalmát az 5. táblázat mutatja. A koleszterintartalmat 1 mg szárított érfalra vonatkozó /ug egységben adjuk placebo 6 30,4±3,2 60 10 32,9±2,8 20 26,0±6,4 4-hidroximetil-2-fenil-1-ftalazon 6 29,4±2,2 10 12,6±2,5 65 20 5,3±3,2 6
