165803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emésztőrendszerbe kerülő gyógyászati készítmények bevonására alkalmas új kopolimerek és észterszármazékaik előállítására
165803 3 4 szonyított aránya körülbelül 1:1 lesz. Ennek az az oka, hogy a maleinsavanhidrid csak, a polimerkémiában ismert, szigorúan meghatározott körülmények között homopolimerizálható. Bár az akrilátok könnyen homopolimerizálódnak, a vizsgálatok egy- 5 értelműen jelzik, hogy az akrilát-maleinsavanhidrid rendszerben mindegyik akrilát egység egy maleinsavanhidrid egységhez kötődik, és megfordítva. Az 1—4 szénatomos akrilsavalkilészter és a citrakonsavanhidrid kopolimerizációjakor nem keletke- 10 zik olyan vegyület mint a maleinsavanhidrid használatakor, azaz ahol a monomerek váltakozva következnek egymás után. Ugyanakkor azonban minden esetben, a kopolimer monomerjeinek alkilén egységeit olyan mólarányban használjuk, hogy a tel- 15 jes kopolimerben az előzőekben megadott általános képletekben szereplő x és y ismétlődő egységek aránya 1:5 és 5:1 között legyen. Ha az itakonsavanhidridet és az 1—4 szénatomos akrilsavalkilésztert kopolimerizáljuk, a létrejövő 20 alkilénegységek a kopolimer vázában sokkal inkább szabálytalanul következnek egymás után, mint abban az esetben, ha akár maleinsav-, akár citrakonsavanhidridet használunk. Ugyanakkor, ebben az esetben is, a kiindulási monomereket olyan 25 mólarányban használjuk, hogy az ismétlődő alkilén szerkezeti egységek, azaz az x és y előtti zárójelben álló csoportok aránya a teljes kopolimerben 1:5 és 5:1 között legyen. Az előnyös tulajdonságú terméket úgy állítjuk 30 elő, hogy az előzőekben ismertetett kopolimereket olyan 2—3 szénatomos alkilénglikolok 1—4 szénatomos monoalkiléterszármazékaival reagáltatjuk, amelyek szénvázában 1—4 alkilénegység van. Ez a reakció egyszrűen és gazdaságosan elvégezhető. 35 Az így előállított termékek olyan anyagok, amelyek a gyomornedvhez hasonló oldatokban, pH 5,5 alatti értékeken nem oldódnak, ugyanakkor oldhatók a bélrendszerben levő folyadékban, amelynek pH-ja körülbelül 7. 40 Az előnyös tulajdonságú terméket kétlépéses reakcióval állítjuk elő, a kopolimert azonban annak észterezése előtt nem szükséges elkülönítenünk a reakcióelegyből. Az előnyös telítetlen többértékű karbonsavanhidridet (savmentes) megfelelően mű- 45 szerezett reakciótartályba adagoljuk és 70 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A felolvadt anhidridhez ezután óvatosan a kopolimer részévé váló 1—4 szénatomos akrilsavalkilésztert (grammonként 15 fxg p-metoxifenolt tartalmaz) és egy iniciátort, 50 például terc-butilperoktanoátot adunk. Az iniciátor negyed részét az akrilát adagolásának kezdete után azonnal, közvetlenül adjuk a reakcióelegyhez. A fentmaradó mennyiséget az akriláttal együtt adagoljuk. 55 A polimerizációs reakció megindulása után a reakció elegy hőmérsékletét az exoterm reakció során felszabaduló hőmennyiség emeli. A reakcióelegy hőmérsékletét a hőmérséklet szabályozásával az egész reakció alatt 75 °C-on tartjuk; 80 °C hő- 60 mérséklet fölé nem emelkedhet. Ha az akrilát teljes mennyiségét hozzáadtuk a reakcióelegyhez, annak térfogatával egyenlő térfogatú oldószert, például benzolt, xilolt, etilóndikloridot, széntetrakloridot vagy ezekhez hasonlót 65 adunk az elegyhez, és a polimerizáció befejezéséig folytatjuk a reakciót. A polimerizációs reakció befejeződésekor a kopolimer részleges észterré alakítására az előzőekben megadott előnyös alkilénglikoléter olyan mennyiségét adjuk a kopolimer oldatához, hogy a megfelelő mértékű észterezés bekövetkezhessen. Az adagolás alatt erőteljesen ke verj ük a reakcióelegyet. Az észterezésre használt alkilénglikoléterrel együtt nátriummetoxidot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét 70 °C-on tartjuk, az erőteljes keverést folytatjuk, amikor az észterezési reakció 30—60 perc alatt lejátszódik. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd a kopolimer részleges észterszármazékát tízszeres mennyiségű 0,1 n sósavoldat adagolásával és erőteljes keveréssel kicsapjuk. A nem reagált anhidrid-csoportok a kicsapási lépés alatt a vizes reakcióelegyben karbonsavvá alakulnak. A csapadék az elegyből könynyen elkülöníthető. Az elkülönített termékből nyomás alatt eltávolítjuk a savas oldatot, majd csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten, 48 órán át szárítjuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen a kopolimer 50%-osan észterezett részleges észtereit állítjuk elő, bár az olyan részleges észterek is, amelyekben az észterezés a polimer lánc reakcióképes karboxilcsoportjainak 10—50%-án következett be, megfelelően hidrofil tulajdonságúak ahhoz, hogy a bélrendszerbe kerülve oldódjanak. Az alábbiakban, az 1. példában részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. Az eljárás változatai, amelyekkel a kopolimer alkiléncsoportokból álló szerkezeti egységeinek egymáshoz viszonyított arányát változtathatjuk, a szakember számára érthetővé válnak. 1. példa Az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észterezett dietilénglikol-monometiléter-származékának előállítása 1. lépés: Kondenzálóedénnyel, keverővel, két adagolóedénnyel, hőmérővel és egy nitrogén bevezetésére alkalmas vezetékkel felszerelt reakcióedénybe 08,0 g savmentes maleinsavanhidridet töltünk. A reakcióedényt olajfürdőben 70 °C hőmérsékletre melegítjük. 100,0 g, grammonként 15 /j,g p-metoxifenolt tartalmazó akrilsavetilésztert és 0,79 g terc-butilperoktanoátot töltünk az egyik adagolóedénybe és 180 ml tiofónmentes benzolt töltünk a másik adagolóedénybe. A maleinsavanhidridet felolvasztjuk és hőmérsékletét 60 °C és 65 °C között tartjuk. Ezután percenként 1,2 ml-es sebességgel elkezdjük az akrilsavetilészter adagolását. Az akrilsavetilészter 1 %-ának adagolása után 0,25 g terc-butilperoktanoátot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Az akrilsavetilészter adagolását ezután percenkénti 1,2 ml-es sebességgel tovább folytatjuk, egészen addig, míg teljes mennyiségének 15—25%-át be nem adagoltuk ; ekkor a reakcióelegy visszkózusabbá válik és a reakció exoterm lesz. A reakcióelegy hőmérséklete gyorsan emelkedik. Amikor eléri a 75 °C-ot, megszüntetjük a melegítést. Ha a reakcióelegy hőmér-2
