165790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,2'-metiléndifenolok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 165790 4 jelent, akkor X3 jelentése hidrogéntől eltérő szubsztituens. Azt találtuk, hogy az űj vegyületek már kis koncentrációkban megtámadják a parazitát és hatásosak a májmétely fejletlen egyedével szemben is. A találmány szerinti eljárással 5 előállítható vegyületek könnyen feldolgozhatók egyszerűen felhasználható készítményekké. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok, amelyek egy vagy két nitrocsoportot tartalmaznak és az 10 utóbbiakban mindkét fenilcsoporton vagy egy-egy nitrocsoport. Azt találtuk továbbá, hogy az olyan vegyületek, amelyekben X6 halogénatom vagy nitrocsoport, általában erősebb májmételyellenes hatással rendelkeznek, mint azok a vegyületek, 15 ahol X6 hidrogénatom Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek pusztítják a schistosomiasist okozó parazitákat is. A schistosomiasis nagyszámú embert támad meg az ázsiai, afrikai és dél-amerikai 20 országokban. A betegséget a Schistosoma paraziták, pl. a Schistosoma mansoni és a Schistosoma japonicum fertőzése okozza. Ezek a paraziták a beteg véredényeiben élnek, és ott folyamatosan petéket raknak le. A petéket a véráram 25 továbbviszi, és azok különféle szerveken telepednek meg, ahol súlyos károkat okoznak hosszabb idő alatt. A találmány szerinti vegyületek nemcsak a belekben élősködő parazitákat pusztítják, hanem 30 antibakteriális hatással is rendelkeznek, elsősorban gram-pözitív baktériumokkal, pl. a Staphylococcus aureus baktériumtörzzsel szemben. A találmány szerinti vegyületeket hasonló vegyületek előállítására ismeretes eljárások techno- 35 lógiai lépéseinek alkalmazásával állíthatjuk elő. E módszerek elvi alapja, hogy az előállítani kívánt vegyület két fenol-részét egy metilénhíddal kapcsoljuk össze, amit a kívánt szubsztituensek bevitele előtt vagy az után végzünk, majd adott esetben a 40 kapott terméket farmakológiai szempontból elfogadható sóvá vagy észterré alakítjuk. A két fenol-részt oly módon kapcsoljuk össze, hogy egy II általános képletű helyettesített szaligenint vagy szaligenin-származékot, ahol (X)n 45 egy vagy több, az Xlf X 2 , X 3 , illetve az X4, X 5 és Xg definíciójában megjelölt szubsztituenst, Y pedig hidroxil- vagy aciloxi-csoportot vagy halogénatomot jelent, egy kondenzálószer, éspedig Y szubsztituensként halogénatomot tartalmazó II 50 általános képletű vegyületek esetén egy fémhalogenid, előnyösen cinkklorid, a többi esetben egy szervetlen sav, előnyösen enyhén tömény kénsav jelenlétében egy III általános képletű fenollal, ahol (X)n egy vagy több, az X4, X s és Xß, illetve az 55 X,, X2 és X 3 definíciójában megjelölt szubsztituenst jelent, kondenzálunk, és adott esetben a kapott termékbe bevisszük az Xß szubsztituenst. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint szimmetrikusan szubsztituált 2,2'-metiléndi- 60 fenolokat állíthatunk elő egy III általános képletű fenol formaldehiddel végzett kondenzációjával savas közegben. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek részben ismert vegyületek, általában egy 65 IV vagy V általános képletű fenolból, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, azonban X2 és X5 előnyösen jódtól eltérő szubsztituens, állíthatjuk elő halogénmetil-csoport bevitelével. Ezután abban az esetben, ha a vegyületet egy egynél több negatív szubsztituenst tartalmazó fenollal kapcsoljuk össze, az alfa-halogénatomot hidroxil- vagy aciloxicsoporttal, előnyösen acetoxicsoporttal helyettesítjük, abban az esetben viszont, ha egyik szubsztituens sem nitrocsoport, egy vagy két hidroximetilcsoportot viszünk be, majd a fenolos hidroxilcsoporthoz képest alfa-helyzetben, amely adott esetben még szabad, a vegyületet halogénezzük, és ha két hidroxicsoport van jelen, ezek egyikét nitrocsoporttal cseréljük ki. Az alfa-halogénatomot a fent említett módon előnyösen akkor hidrolizáljuk, ha sem Xi, sem X6 nem jelent nitrocsoportot. Ha Xi és X6 is nitrocsoport, akkor az alfa-halogénatomot előnyösen aciloxicsoportra cseréljük ki. A kiindulási vegyületek fent ismertetett előállítása a szakértő számára teljesen nyilvánvaló. A speciális esetekben előnyös reakciókörülményeket részletesen a példákban ismertetjük. A példákban ismertetjük továbbá minden olyan kiindulási vegyület előállítását, amelyet az eddigiekben nem említettünk. Meg kell jegyeznünk, hogy a jóddal szubsztituált vegyületekre különös gondot kell fordítani. Az Xj és Xg szubsztituens helyére jódatomot célszerűen a kapcsolás után viszünk be, hogy elkerülhessük az előbbi reakciókhoz máskülönben szükséges drasztikus reakciókörülményeket. Ezen felül a para-helyzetben jód szubsztituenst tartalmazó kiindulási vegyületeket a kapcsolás előtt egy orto-nitro-csoporttal stabilizálnunk kell. Abban az esetben, ha a végtermék X2 és X 6 szubsztituense jódatom, akkor az X6 szubsztituenst még a kondenzáció előtt be kell vinni a kiindulási szaligeninbe, hogy megakadályozzuk az utóbbi vegyület önmagával való kondenzációját. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szokásos módon dolgozzuk fel parazitaellenes hatású gyógyászati készítményekké. így pl. a gyógyszerkészítésben ismeretes módszerekkel tablettákat készítünk. A juhok kezelésére szánt tablettákat előnyösen téglalap alakúra készítjük, hogy a tablettát az úgynevezett tablettabelövő készülékkel be lehessen adni. A tabletták készítése során az aktív komponenst a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal, így laktózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal, polivinilpirrolidonnal és más hasonló anyagokkal keverhetjük össze. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket folyékony készítményekké, pl. szuszpenziókká vagy injektálható folyadékokká is feldolgozhatjuk, vagy hozzákeverhetjük az állat táplálékához. A találmány szerinti 2,2'-metiléndifenolok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak és észtereinek a megfelelő aminsókat, így a metilglukaminnal vagy etilglukaminnal képzett sókat tekintjük. Ezeket oly módon állíthatjuk elő, hogy közel sztöchiometrikus mennyiségű difenolt és metilglu-2
