165761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
3 165761 4 közvetlen, sem közvetett eljárást nem írtak le. A találmány szerinti eljárással a kénatomon helyettesített származékok állíthatók elő. Az így kapott vegyületek dezacilezésével előállított (I) általános képletű vegyületek igen előnyös tulajdonságokkal 5 rendelkeznek, így lényegesen hatásosabbak a megfelelő 7-SH-származékoknál. így például a 7-dezoxi-7(S)-metiltio-linkomicin-hidroklorid in vitro hatása jelentősen nagyobb a linkomicinénál, ugyanakkor a 7-dezoxi-7(S)-merkapto-linkomicin- 10 -hidro klorid a linko mi cinnél kevésbé hatásos. Az is ismeretes, hogy a 7-OR-származékok előállíthatók a (II) általános képletű vegyület sav jelenlétében alkohollal történő melegítésével. Az alkohol helyett merkaptánt használva a megfelelő 15 kén-analógok nem állíthatók elő. Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy ha a (II) általános képletű vegyületeket jégecet vagy más vízmentes rövidszénláncú alkánkarbonsav jelenlétében nem-aromás gyűrűs 20 monoszulfiddal melegítjük, szulfidolízis zajlik le. A valószínű reakciómechanizmust az 1. reakcióvázlaton ismertetjük. Ha a reakcióban alkalmazott gyűrűs szulfid aszimmetrikus — mint például az (1) képletű 25 propilénszulfid —, akkor kétféle termék keletkezhet, így a (2) és (3) képletű vegyület. E képletekben Ac jelentése a fenti. A szulfidolízises reakció során előfordulhat, 30 hogy a 2. reakcióvázlat szerint a reakcióban képződött átmeneti termékkel egy második molekula szulfid reagál. Ez a fajta átalakulás különösen trimetilén-szulfid (tietán) alkalmazásakor kerül előtérbe: ebben az esetben a kétféle termék 35 körülbelül egyenlő arányban keletkezik. A találmány szerinti reakciót előnyösen körülbelül 70—HOC0 közötti forráspontú oldószerben, többnyire a reagensként alkalmazott szulfid feleslegében végezzük. Oldószerként adott esetben 40 dioxánt, széntetrakloridot, benzolt, toluolt és előnyösen körülbelül 110 C° fölötti hőmérsékleten forró szulfidot alkalmazunk. A reagensek aránya a reakciót nem be- 45 folyásolja döntően, a hozamokat azonban meghatározza. A legnagyobb termelés akkor érhető el, ha az aziridin-vegyületet körülbelül 3—7 ekvivalensnyi savval és a savra vonatkoztatva jelentős — legalább kétszeres — fölöslegben vett szulfiddal 50 reagáltatjuk. A szulfid oldószerként történő alkalmazásának tehát az is előnye, hogy így a kívánt fölösleg is biztosítható. Ha az alkalmazott szulfid olyan alacsony forráspontú, hogy visszafolyató hűtő alatt 70 C° alatt forró reakcióelegyet 55 képez, akkor a reakciót előnyösen atmoszférikusnál nagyobb nyomáson valósítjuk meg, ha a szulfiddal képezett reakcióelegy körülbelül 110C° fölött forr, akkor a fűtést szabályozzuk. Egyébként a reakciót előnyösen a visszafolyató 60 hűtő alatti forráshőmérsékleten valósítjuk meg. A reakcióelegyet a kérdésben jártas szakértő előtt ismert módon dolgozhatjuk fel, így ellenáramú extrakcióval, kromatográfiával, oldószerextrakcióval, kristályosítással. 65 A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület két epimer formában létezhet, ezeket az (VRR) és (V RS ) képlet ábrázolja. A szulfidolízises reakcióban inverzió zajlik le. így például ha etilénszulfidot metil-N-acetil-2,3,4--tri-0-acetil-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tiolinkozamidinnel reagáltatunk, akkor végtermékként metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoxietiltio)-a-tiolinkozamidint kapunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatjuk elő. A képletben Alk jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Az acilezést karboxacil csoport bevitelére alkalmas szerrel, így ecetsavanhidriddel, mas' rövidszénláncú alkánsavanhidriddel, benzoilkloriddal vagy hasonló karboxacilhalogeniddel önmagában ismert módszerrel végezhetjük. Mivel az amino- és a hidroxil-csoport különböző sebességgel acileződik, adott esetben biztosíthatjuk, hogy a nitrogénatomon levő Acj és az oxigénatomon levő Ac2 csoport különbözzön egymástól. Mivel az Ac! és Ac2 acilcsoport a végtermékben nincs jelen, hanem az eljárás során eltávolítjuk, a karboxacil csoport minősége közömbös. Karboxacil-csoportként előnyösen legfeljebb 18 szénatomos szénhidrogéncsoportot tartalmazó acilcsoportot alkalmazunk, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, cianocsoporttal, tiocianocsoporttal vagy alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva. A kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű termékek dehidrohalogénezésével állíthatjuk elő. A műveletet részletesebben a 3 502 648. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az eljárást például úgy valósítjuk meg, hogy a kiindulási anyagot, vízmentes nátriumkarbonátot és dimetilformamidot tartalmazó reakcióelegyet rövid ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, majd a terméket alkalmas oldószerből, például metanolból kikristályosítjuk. Az eljárást részletesebben a 3 544 551 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagként alkalmazott szulfidok ismert vegyületek. A találmány szerinti eljárással kapott (III) általános képletű vegyületekből dezacilezéssel előállított (I) általános képletű vegyületek L-2-pirrolidinkarbonsawal végzett acilezésével olyan (IV) általános képletű vegyületeket készíthetünk, amelyekben Aci L-2-pirrolidinkarbonsav acilcsoportját jelenti. Ha a fenti képletben Alk metilcsoportot, R etiléncsoportot jelent, az L-2-pirrolidinkarbonsav pedig transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarbonsav, s a vegyület (S) konfigurációjú, akkor a (IV) 2
