165751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benziloxi-2- (1-imidazolil)- indán- és -tetralinszármazékok előállítására

3 165751 4 szénhidrogénben, mint benzolban vagy toluolban, észterben, mint dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, etilénglikol-dimetil-éterben vagy rövidszénláncú alkoholban, 0-100 C° előnyösen 30—60 C° közötti hőmérsékleten megy végbe. 5 A kitermelés fokozására az alkáli-bázist és a benzilvegyületet feleslegben alkalmazhatjuk. A II általános képletű, eddig ismeretlen kiindulási anyagok két szintézisúton állíthatók elő: a) Valamely II általános képletnek megfelelő, \Q benzolmagon szubsztituált 1-indanont vagy 1-tetralont először erre alkalmas oldószerben, mint például éterben, kloroformban vagy szén-tetrakloridban, brómmal bróm-ketonná alakítunk és ezt azután imidazollal, egy erre alkalmas oldó- 15 szerben, például dimetil-formamidban, hexametilfoszforsav-triamidban vagy rövidszénláncú alkoholban reagáltatunk. A képződött a-imidazolilketont elkülöníthetjük vagy elkülönítés nélkül azonnal a reakcióelegyben valamely megfelelő 20 redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel II általános képletű alkohollá redukáljuk. Az alkohol tisztítása kristályosítással történik. b)Az a) pontban leírt a-bróm-ketont valamely megfelelő oldószerben, például rövidszénláncú al- 25 kohóiban, valamely megfelelő redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, bróm-hidrinné redukáljuk és ezt azután egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban, hexametil-foszforsavtriamidban vagy rövidszénláncú alkoholban, imi- 30 dazollal a II általános képletű alkohollá alakítjuk. A tisztítás az a) pontban megadott módon történik. 1.69g 1-tetralont 450 ml éterben, hűtés közben, 24,2 ml brómmal reagáltatunk. Az éteres 35 fázist többször vízzel, majd utoljára telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az étert vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 g imidazol és 160 ml dimetil-formamid oldatába öntjük és az 40 elegyet 15 óra hosszat 50C°-on keverjük. A reakcióelegyhez jéghűtés közben 20 g finoman porított nátrium-bór-hidridet, körülbelül 8 részletben, 30 perc alatt hozzáadunk, majd ezt követően 3 óra hosszat szobahőmérsékleten to- 45 vább keverjük. A reakcióelegyet 800 ml jeges vízre öntjük, 5 n kénsav-oldattal megsavanyítjuk (pH 2—3) és háromszor éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően 40%-os kálium-hidroxidoldattal pH 12-re beállítjuk és háromszor metilén- 50 kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos nyers terméket benzolból átkristályosítva 40 g tiszta transz-2-(l-imidazolil)-l-tetralolt kapunk, olvadáspont: 148-149 C°. A 55 cisz-izomert tisztán nem izoláltuk. 2. 15,5 g 7-klór-1-tetralont 200 ml éterben és 50 ml szén-tetrakloridban 4,4 ml brómmal, az 1. pont alatt megadott módon kezelünk és feldolgozunk. A brómvegyületet 30 g imidazol és 60 120 ml dimetil-formamid elegyéhez adjuk, 2 óra hosszat szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat 50 C°-on keverjük, majd ezt követően 4 g nátrium-bór-hidriddel reagáltatva 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozás az 1. 65 pontban megadott módon történik azzal a különbséggel, hogy a termék egy része a vizes fázis kálium-hidroxid hozzáadása után leszűrhető. Acetonitrilból átkristályosítva 15 g transz-7-klór-2--Q-imidazoliT>l-tetralolt kapunk, olvadáspont: 215—219 C°. A cisz-izomert tisztán nem különítettük el. 3. 50 g 1-indanont 19,4 ml, brómmal az 1. pontban megadottak szerint reagáltatunk és feldolgozunk. A brómvegyületet előbb 390 ml etanolban oltott 130 g imidazollal 50-55 C°-on 2 óra hosszat, majd ezt követően 8 g nátrium-bórhidriddel szobahőmérsékleten 15 óra hosszat reagáltatjuk. Az 1. pontban megadott feldolgozással 32,6 g tiszta 2-(l-imidazolil)-l-tetralolt kapunk, mely a cisz- és transz-izomerek körülbelül 1 :1 arányú keveréke. A keveréket 3% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografálva a következő komponensekre választjuk szét: cisz-2-(l-imidazolil)-l-tetralol olvadáspont: 120 C°, transz-2-(l-imidazolil)-tetralol olvadáspont: 168-171 C°. A keveréket kiindulási anyagként további reakciókhoz is felhasználtuk. 4. 7,3 g 6-klór-l-indanont 100 ml éterben és 25 ml szén-tetrakloridban 2,2 ml brómmal az 1. pontban megadott módon kezelünk és feldolgozunk. Ezt követően 45 ml dimetil-formamidban oldott 13 g imidazollal, majd 1,5 g nátrium-bórhidriddel az 1. példában megadott módon reagáltatunk. A kapott 6,6 g nyers terméket 3% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografálva és kloroform + 20-60% izopropanol eleggyel eluálva a következő izomerekké választjuk szét: cisz-6-klór-2-(l -imidazolil)-l -indanol, olvadáspont: 156-159 C°, transz-6-klór-2-( 1 -imidazolil)-1 -indanol, olvadáspont: 193-194 C°. Az izomerek keverékét további reakciók kiindulási anyagaként használtuk fel. 5. Metilén-kloridban 2,4-diklór-fenil-propionsav-klorid és alumínium-klorid reakciójával kapott 30 g 4,6-diklór-l-indanont (olvadáspont: 115—116 C°) 7,7 ml brómmal 500 ml éterben és 100 ml széntetrakloridban az 1. pontban megadott módon reagáltatunk és feldolgozunk. A brómvegyületet először 170 ml dimetil-formamidban oldott 45 g imidazollal, majd 12 g nátrium-bór-hidriddel az 1. pontban leírt módon reagáltatjuk és ugyanúgy feldolgozzuk. Ily módon 4,6 g nyersterméket kapunk, melyet etanol és víz 3 :1 arányú elegyéből átkristályosítva 3,1 g tiszta 4,6-diklór-2-(l-imidazolil)-1-indanolt kapunk, olvadáspont 191-201 C°. A cisz-transz-izomereket nem választjuk el. Az I általános képletnek megfelelő új vegyületek jó hatásfokkal rendelkeznek dermatofitákkal, mint Trichophyton rubrum és Trichophyton mentagrophytes, valamint Candida albicans gombákkal szemben, amint az az I táblázatból is kitűnik. Az összehasonlításul szolgáló anyag az Etonam és a kereskedelemben kapható Asterol®. Az MIC-értékeket kémcső-kísérletekkel állapítottuk meg. 2