165738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lizergsavszármazékok előállítására

3 165738 4 dot, savmegkötőszerként tercier aminokat, például piridint vagy trietilamint használhatunk. A reakciót előnyösen körülbelül -30 és 0 C° között végezzük: A III általános képletű vegyületet előnyösen bázis alakjában használjuk, de sóit is alkalmazhat- 5 juk. Az a) eljárásváltozatot előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy dimetilformamid és oxalilklorid iners oldószerrel, előnyösen acetonitrillel készült szuszpenziójához —30C°-on hozzáadjuk a II általános képletű savat. A reakció elvileg független a 10 reagensek hozzáadási sorrendjétől. 30 percig —10C°-on keverjük, majd lehűtjük —30C°-ra, és savmegkötőszer, például piridin hozzáadása közben hozzáadjuk a dimetilformamidban oldott III általános képletű vegyületet. A reakciókeveréket 15 0C°-ra melegítjük, és körülbelül 2 óra hosszat keverjük. Az a) eljárásváltozat szerint a il általános képletű vegyület savklorid-hidrokloridjához iners szerves oldószerben, például metilénkloridban 20 0—5 C°-on savmegkötőszer jelenlétében, például trietilamin jelenlétében hozzáadjuk a III általános képletű vegyületet. A kapott reakciókeveréket úgy dolgozzuk fel, hogy jéggel hűtött nátriumkarbonát oldatba öntjük, 25 és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisból az I általános képletű vegyületet, adott esetben sója alakjában ismert módon elválasztjuk. A találmány szerinti b) eljárásváltozatban erős bázisként célszerűen alkálialkoholátokat vagy alkáli- 30 amidokat használunk. A találmány szerinti alkilezési eljárás egyik előnyös végrehajtási módja szerint az alkálialkoholát folyékony ammóniával készült szuszpenziójához -45 C°-on hozzáadjuk az Ib általános képletű 35 vegyületet, majd hozzácsepegtetjük a megfelelő alkiljodid éterrel készült oldatát, és körülbelül 1 óra hosszat -40C°-on keverjük. Az alkálialkoholát szuszpenziót adott esetben in situ is készíthetjük oly módon, hogy egy kevés 40 szénatomos alifás alkohol, például metanol vagy etanol cseppfolyós ammóniával készült oldatához részletekben nátriumot vagy káliumot adunk, és megvárjuk az elszíntelenedése Az alkilezési reakcióban 1 mól Ib általános 45 képletű vegyülethez előnyösen körülbelül 2—5 mól alkalialkoholátot és körülbelül azonos feleslegű alkiljodidot használunk. A feldolgozás céljából a reakciókeveréket óvatosan -40 C°-ra hűtött metilénkloridba önt- 50 jük, és jéggel hűtött telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot rétegzünk rá. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból az la általános képletű vegyületet ismert módon elválasztjuk, adott esetben sója alakjában. 55 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten kristályos anyagok, amelyek savakkal szobahőmérsékleten kristályos állandó sókat alkotnak. Az I általános képletű vegyületek a farmakoló- 60 giai vizsgálatok során értékes tulajdonságokat mutattak, és ezért gyógyszerként használhatók. Az la általános képletű vegyületek és elsősorban az N-(l-metil-lizergil)-3'-amino- piridin szaluretikus hatásukkal tűnnek ki, amint azt patkányokon és 65 éber kutyákon végzett vizeletkiválasztási vizsgálatok során^ megállapítottuk. Külön kiemelendő, hogy a kálium-kiválasztás nem fokozódik. A vegyületeket ezért minden fajta ödéme kiürítésére használhatjuk. Az alkalmazandó adagok természetesen a kezelés módjától és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredményeket érünk el körülbelül 0,01—0,3 mg/testsúly kg adagokkal. Ezt az adagot szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 1—40 mg. A perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 0,3-20 mg la általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Az la általános képletű vegyületeknek szerotonin-antagonista hatásuk is van, amint azt in vitro izolált patkány méhen és in vivo tengerimalacokon végzett kísérletekkel megállapítottuk. E hatás alapján migrén időszakos kezelésére használhatók. Az alkalmazandó adagok a kezelés módjától és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 0,5—1 mg/testsúly kg adagokkal, ezt az adagot adott esetben 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 1—10 mg. A perorális adagok egyenként 0,3-5 mg la általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Az Ib általános képletű vegyületeknek szintén értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, ezen kívül közbülső termékként használhatók az la általános képletű vegyületek előállításához. Az I általános képletű új vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat gyógyszerként magukban vagy a megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában perorálisan, parenterálisan vagy enterálisan alkalmazhatjuk. Megfelelő gyógyszerkészítmények előállítására ezeket farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa N-(l -Metil-lizergil)-3'-amino-piridin 150 ml vízmentes dimetilformamidhoz és 300 ml vízmentes acetonitrilhez —30 C°-on nedvesség kizárása mellett és nitrogén átvezetése közben lassan hozzácsepegtetjük 8,55 ml (100 mmól) oxalilkloridnak 60 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. 5 perc múlva ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 28,2 g (100 mmól) vízmentes 1-metil-lizergsavat, és 30 percig -10C°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük — 30°-ra, hozzáadunk 50 ml vízmentes piridint, és közvetlenül ezután 14,1 g (150 mmól) 3-aminopiridinnek 150 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 0°-on keverjük, majd 1 liter jéggel 2