165714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására

165714 3 4 míg a hidralazint körülbelül 0,03—1,5 mg/testsúly kg mennyiségben adagoljuk. Különösen jó eredményeket érhetünk el 0,07—-0,1 mg/testsúly kg menynyiségű /3-adrenerg blokkoló hatású vegyület és 0,7—1,0 mg/testsúly kg mennyiségű hidralazin együttes adagolásával. A készítményt az adott kezelésnek megfelelő időközönként adjuk be. A /?-adrenerg blokkoló hatású vegyületet rendszerint körülbelül 2—10 mg mennyiségben, míg a hidralazint rendszerint körülbelül 2—100 mg mennyiségben adagoljuk. Igen jó hatást érhetünk el 5 mg 3-morfolino-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi) -1,2, 5-tiadiazol (vagy a megfelelő hidrogénmaleát vagy a balraforgató izomer) és 50 mg hidralazin együttes adagolásával; ezt a készítményt előnyösen naponta négyszer adjuk be. Az előbb említett készítmények magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A hatóanyagokat külön-külön vagy egymással elegyítve adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy az egyes esetekben ténylegesen alkalmazandó hatóanyagmennyiség különböző tényezőktől, így a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől és étrendjétől, az adagolás idejétől, és a kezelendő rendellenesség súlyosságától függően változik. A 3-morfolino-4-(3 - terc - butilamino - 2 - hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadiazolt gyógyászatilag alkalmazható sói formájában is felhasználhatjuk. A sók közül példaként a hidrokloridot, hidrobromidot, foszfátot, szulfátot, oxalátot, laktatót, malonátot, maleátot, formiátot, acetátot, szukcinátot, tartarátot, szalicilátot, citrátot, fenilacetátot, benzoátot, ptoluolszulfonátot és a viszonylag oldhatatlan, lassú hatóanyagfelszabadulást biztosító sókat, így az 1,1'metilénbisz-(2-hidroxi-3-naftoátot) említjük meg. A3-morfolino-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadiazol előállítását a 733 390 sz. belga szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A találmány szerint előállított kombinációs készítmény fokozott vérnyomáscsökkentő hatásának kimutatására a következő kísérletsorozatot hajtottuk végre: Spontán hipertóniás patkányoknak hidralazint (2. hatóanyag) és/vagy 3-morfolino-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadiazolt (1. hatóanyag) adtunk be, és a hatóanyag beadásától számított 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 18 és 24 óra elteltével mértük az állatok artériás vérnyomását. A mért adatokból meghatároztuk az átlagos maximális artériás vérnyomáscsökkenést. A kísérletsorozatban felhasznált hatóanyagmennyiségeket és az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Orálisan adagolt hatóanyagmennyiség mg/kg Vérnyomáscsökkenés Hgmm Fiziológiás sóoldat (kontroll) 8,0 0,5 (1. hatóanyag) 5,7(5

> 0,25 (2. hatóanyag) 14,0(1

> 1,0 (2. hatóanyag) 22,0<2

> 0,5 (1. hatóanyag)+ 0,25 (2. hatóanyag) 23,T<3

) 0,5 (1. hatóanyag)+1,0 (2. hatóanyag) 36,3W 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Megjegyzések: (1) a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb hatás (p = 0,001) (2) a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb hatás (p = 0,001) (3) a p,25 mg/kg mennyiségű 2. hatóanyaghoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb hatás (p = 0,001) (4) az 1,0 mg/kg mennyiségű 2. hatóanyaghoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb hatás (p = 0,001) (5) nincs szignifikáns hatáskülönbség a kontrollhoz viszonyítva. Megjegyezzük, hogy az 1. hatóanyag még 20 mg/kg dózisban is csak 7,0 Hgmm átlagos maximális vérnyomáscsökkenést vált ki, azaz az 1. hatóanyag a kontrollhoz viszonyítva gyakorlatilag nem okoz vérnyomáscsökkenést. Az adatok egyértelműen igazolják, hogy a 3--morfolino-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-1,2,5-tiadiazol nagyraértékben fokozza a hidralazin vérnyomáscsökkentő hatását. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 2. táblázat 60 65 Komponens 1. Példa száma 2. 3. 4. 5. 3-morfolino-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadiazol 10 10 10 5 5 5 Hidralazin 10 25 50 10 25 50 Kukoricakeményítő (USP) " 124 114 109 99 84 80 Mikrokristályos cellulóz 134 129 109 85 85 54 Magnéziumsztearát 2 2 2 111 1 tabletta súlya (mg) 280 280 280 200 200 190 A 3-morfolino-4- (3 - terc - butilamino - 2 - hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadiazolt összekeverjük a hidralazinnal, a mikrokristályos cellulózzal és a keményítő egy részével, a keveréket őröljük, majd a keményítő másik részének vizes oldatával granuláljuk. A nedves granulákat szárítjuk, szitáljuk, összekeverjük a magnéziumsztearáttal és a keményítő és a mikrokristályos cellulóz maradékával, majd a keveréket tablettákká préseljük. 7-12. példa 3. táblázat 55 Komponens Példa száma 8. 9. 10. 11. 12. S-(-)-3-morfolino-4-(3-terc-butilamino-2--hidroxi-propoxi)-1,2,5--tiadiazol-hidrogénmaleát 10 10 10 5 5 5 hidralazin 10 25 50 10 25 50 (USP) 124 114 109 99 84 80 2