165679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dioxatiocinok előállítására
3 165679 4 illetve mono- vagy dikarbonsav-szarmazék önmagában ismert módon átalakítható más (I) általános "képletű mono- vagy dikarbonsawá, illetve monovagy dikarbonsav-származékká. 5 Ugyancsak a találmány szerint az (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsav - ahol n jelentése nulla - észteresíthető a mégfelelő (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsavészterré, illetve az (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsavészter 10 - ahol n jelentése nulla - átészterezhető valamely más (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsavészterré. Továbbá, ugyancsak a találmány szerint, az (I) 15 általános képletű mono- vagy dikarbonsavészter — ahol n jelentése nulla - egyébként ismert módon (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsawá hidrolizálható, illetve ismert módon (I) általános képletű savamiddá amidálható. 20 Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban értékesíthető hatással rendelkeznek, jelentős mértékben befolyásolják a koleszterin- és triglicerid-anyagcserét, kisebb mértékben pedig a 25 szabadzsírsav-szintet. Az új, dibenzojl^^Jdioxatiocin vegyületek ko lesz térin-szint-csökkentő hatását 2,10-diklór-6-etoxikarbonil-dibenzo[ 1,3,6]dioxatiocin példáján mutatjuk be az 1. táblázatban, összehasonlító vegyületként 2-(4-p-klór-fenoxi)-izovajsav-etilésztert (Clofibrate) alkalmaztunk. A vérszérum koleszterinszintjének változását Zlatkis és munkatársai módszerével [J. Lab. Clin. Med. 41. 486 (1953)], és a vérszérum trigliceridszintjének változását Van Handel és Zilversmit módszerével vizsgáltuk [J. Lab. Clin. Med. 50, 152 (1957)], 10-10 patkányból álló csoportokon. Az 1. táblázat adataiból látható, hogy vegyületünk különösen a koleszterinszint-csökkentő hatás tekintetében múlja felül a Clofibrate hatékonyságát, ugyanakkor a trigliceridszint-csökkentő hatása sem kisebb. Vegyületeink további előnye a Clofibrate-tal szemben, hogy lényegesen kisebb a májsúlynövelő (hepatomegáliás) hatásuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek egereken mért . toxicitása csekély, LDS0 -értékük 1000 mg/kg felett ven. Vegyület Dózis mg/kg Szérumkoleszterin mg % %-os változás mg% Szérumtriglicerid %-os változás Kontroll Vegyületünk 30,0 100,0 131,0 108,6 68,5 -17,0 ^7,7 66,3 65,3 41,3 -1,5 -37,7 Kontroll Clofibrate 30,0 100,0 157,5 145,0 142,2 -7,9 -9,7 67,3 63,9 62,1 -5,0 -37,4 A találmány tárgyát képező vegyületeinket önmagukban, vagy egyéb biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/szerekkel 45 társítva, a gyógyszerkészítfeben szokásos vivő-, adalék-, segédanyagok felhasználásával kapszulázott, tablettás, drazsé, kúp, oldat, emulzió vagy szuspenzió stb. alakú gyógyszerré alakíthatjuk. Vivőanyagként megfelel a víz, zselatin, különböző 50 cukrok Qaktóz, giu ] C 5 Z) va gy szacharóz), keményítők (Búza, rizs vagy kukorica), sztearinsav és sói (pl. kalcium vagy magnézium-só), talkum, különböző növényi olajok, sztarilalkohol, benzil-alkohol, tragant, arabgumi, propilénglikol, vagy más vivő- 55 anyag, amely kompozíció készítésére szokásos és alkalmas. Adalékanyagok, tartósító, stabilizáló, nedvesítő, felületaktív, színező és ízesítő ágensek, stb. is szerepelhetnek az összetételben. A kompozíciók a gyógyszerkészítésben szokásos standard 60 módszerekkel készíthetők. A gyógyszerforma 10—100 mg adagban tartalmazza a vegyületeket. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be: 65 1. példa 2,10-diklór-6-karboxi-dibenzo[l,3,6] dioxatiocin. 46,0 g (0,161 mól) 5,5'-diklór-2,2, -dihidroxi-difenil-szulfidot feloldunk 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vizes oldatában, forralás közben hozzácsepegtetünk 24,0 g (0,186 mól) diklór-ecetsavat és az oldatot 6 órán át forraljuk, majd sósavval pH-l-ig savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatok bepárlása után visszamaradó szilárd anyagot benzolból átkristályosítjuk. 5,7 g (10,1%) terméket kapunk, olvadáspontja 237 C° (bomlás közben). Analízis: a Ms.: 343,188 számított: talált: Ci4H8 Cl 2 0 4 S képletre számítva: C = 49,00%, Q = 20,66%, C = 49,26%, Cl = 20,42%, H = 2,35%, S = 9,34%, H = 2,75%, S = 9,23%. 2
