165663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-OL- származékok előállítására

7 165663 8 d) eljárásváltozat: Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése a b) képletű csoport és ezáltal a XX általános képletű vegyületet képezi - ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a megadott - oly módon is előállíthatjuk, hogy a XXI, XXII vagy XXIII általános képletű vegyületeket, melyekben az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a megadott — hidrogénezzük. A hidrogénezéshez előnyösen komplex hidrideket, mint például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet és hasonlókat alkalmazunk. A reakciót az e hidridek alkalmazásakor szokásos reakciókörülmények között végezzük, rendszerint valamely alkohol és víz keverékében, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például visszafolyatás közben forralva a reakciókeveréket. A hidrogénezést bizonyos esetekben katalitikusan, vagyis például valamely palládium-szén-katalizátoi jelenlétében végezhetjük. A XXI általános képletű kiindulási vegyületek - ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a már megadott — olyan I általános képletű vegyületek, ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a már megadott és X jelentése az a) képletű csoport. A XXIV általános képletű vegyületek és a XI általános képletű vegyületek, illetve a XXIV és VI általános képletű vegyületek - ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a megadott, illetve Hal jelentése halogénatom - reakcióját valamely oldószerben, mint például benzolban, toluolban, kloroformban, metilénkloridban, dioxánban és így tovább, végezzük szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, legalább moláris mennyiségű savmegkötőszerek, mint például hamuzsír vagy szóda jelenlétében, vagy savmegkötőszer alkalmazása nélkül, amikoris utóbbi esetben általában a XXII, illetve XXIII általános képletű vegyületek - ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a már megadott — hidrogénhalogenidjei keletkeznek. A XXIV általános képletű vegyületet - ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a megadott -előállíthatjuk például valamely XIV általános képletű fenol — ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a megadott - és valamely XXV általános képletű halogénketon — ahol Hal jelentése halogénatom, elsősorban bróm- vagy klóratom — így például brómacetonnal végzett reakcióval^ a keletkező XXVI általános képletű vegyületet — ahol az I-el jelzett benzolgyűrű jelentése a megadott - brómozzuk vagy klórozzuk, és ily módon a XXVII általános képletű vegyület keletkezik — ahol az I-el jelzett benzolgyűrű és Hal jelentése a megadott -, ezt a vegyületet reagáltatjuk ammóniával vagy valamely ammóniát leadó vegyülettel és így jutunk a XXIV általános képletű vegyülethez. Az I általános képletű vegyületek aldehidkondenzációs termékeit, azaz a II általános képletű vegyületeket - ahol az I-el jelzett benzolgyűrű, X és R3 jelentése a már megadott - mint említettük, úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületeket a XXVIII általános képletű aldehidekkel - ahol R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk valamely hígítószerben vagy oldószerben, mint például etanolban, előnyösen valamely savas katalizátor, például ecetsav vagy sósav jelenlétében és előnyösen magasabb 5 hőmérsékleten. A reakció közben keletkező vizet valamely azeotrópot képező adalékanyaggal, például benzollal, azeotróp desztilláció segítségével, vagy pedig dehidratálószer, így például vízmentes káliumkarbonát hozzáadásával, távolíthatjuk el. 10 Az I általános képletű vegyületek savaddiciós sóit ismert módon az I általános képletű vegyületből és a farmakológiai szempontból alkalmas savból állítjuk elő. Célszerű e reakcióhoz hígítószert használnunk, amikoris, savfelesleg 15 esetén, általában az I általános képletű vegyületeknek a di-sóit kapjuk meg. A mono-savaddíciós sókhoz vagy úgy jutunk, hogy csak 1 mól savval reagáltatjuk az I általános képletű vegyületet, vagy pedig úgy, hogy a di-savaddíciós sót parciális 20 hidrolízisnek vetjük alá. Az I általános képletű vegyületek, a II általános képletű aldehid-kondenzációs termékei, valamint az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sói 25 értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így például alkalmasak a szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére. Ezenkívül kifejezett /3-adrenolitikus és antiaritmiás tulajdonságai vannak. E vegyületeket önmagukban, keverékeik alakjában 30 vagy gyógyászati szempontból alkalmas hígítószerekkel vagy hordozókkal összekeverve alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekként. A gyógyszerkészítmények lehetnek tabletta-, kapszula-, vizes vagy olajos oldat- vagy szuszpenzió-, 35 emulzió-, injektálható vizes vagy olajos oldatvagy szuszpenzió-, diszpergálható por- vagy aeroszol-keverék alakjában. A gyógyszerkészítmények az I általános képletű vegyületeken kívül még tartalmazhatnak egy vagy több más gyógy-40 hatású anyagokat is, így például nyugtatószereket, mint például luminált, meprobamátot és klórpromazint, vazodilatátorokat, mint például glicerintrinitrátot és karbokromént, diuretikumokat, mint például klórtiazid, a szív tónusát befolyásoló 45 szereket, mint például digitálisz-preparátumokat, vérnyomást csökkentő szereket, mint például rauwolfia-alkaloidokat, bronchodilatátorokat és szimpatomimetikus szereket, mint például izoprenalint és efedrint. 50 A farmakológiai hatás bizonyítására katétertip-manométer segítségével narkotizált kutyákon meghatároztuk a bal-ventrikuláris vérnyomást és ebből levezettük a dp/dt-értéket, és ezt folyamatosan mértük és ábrázoltuk. 55 15 percenként 0,5 gamma/kg izoprotenerolt adtunk intravénásán, mimellett a vizsgálandó anyagot egyre nagyobb dózisban adagoltuk, az izoproterenol adagolást az emelkedő vizsgálati anyag mennyisége előtt és után, injektáltuk. A 60 dp/dt max. változásait az izoproterenol dózis után a vizsgálandó anyag intravénásán adott mennyisége előtt és után is meghatároztuk. Ezeket az értékeket használtuk fel a DE50 kiszámításához. Az alábbi táblázatban megadott adatok a vizs-65 gálandó vegyület kumulatív dózisai.: 4