165660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
165660 10 I. táblázat folytatása Neuron-blokkoló aktivitás a guanetidin aktivitására vonatkoztatva (a guanetidin aktivitása egységnyi) Példái) Kémiai megnevezés Relatív aktivitás 12. 2-amino-4-(p-tolil)-2--imidazolin-hidrobromid 3.0 13. 2-amino-4-(4-metoxi--fenil)-2-imidazolin-hidrobromid 1.0 14. 2-amino-4-(4-benziloxi-fenil)-2-imidazolin-hidrobromid 0.75 15. 2-amino-4-(4-difenil-2--imidazolin-hidrobromid 0.6 16. 2-amino-1 -benzil-5--(2-klór-fenil)-2--imidazolin-hidrobromid 0.15 27. 2-amino-4-(3-klór-fenil)-2-imidazolin-hidrobromid 0.03 56. 2-amino-4-(3,4-dimetoxi-0.003 "' -fenil)-2-imidazolin-hidrobromid 58. 2-amino-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-imidazolinhidrobromid <0.03 59. 2-benzilamino-4-fenil-2-imidazolinfumársavas sója 0.15 60. 2-(4-klór-benzilamino)-4-fenil-2-imidazolin fumársavas sója <0.3 61. 2-(3-dimetilamino<0.003 -propilamino)-4-fenil-2-imidazolin-dihidroklorid 62. 2-(2,6-diklór-benzilidén-hidrazino>4-(2-klórfenil)-2--imidazolin-hidrojodid <0.03 63. 4<4-klórfenil)-2--(metilamino)-2--imidazolin-hemimukorát 0.075 64. 4-(4-klór-fenil)-2--hidrazino-2-imidazolin-hidroklorid 10.0 1) előállításukat lásd később A találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű imidazolinok neuron-blokkoló hatása a hasonló felépítésű ismert 2-amino-4-fenil-2-imidazolin-hidrobromid hatásának több mint tízszerese. Ez utóbbi vegyület idegnyugtató aktivitása a fenti kísérletben a guanetidin aktivitásának csak 0,03-szorosa. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legnagyobb neuron-blokkoló aktivitást mutatnak a 2-amino-4-R-fenil-2-imidazolinok - ahol R jelentése a fenti - és a megfelelő 2-hidrazino- és 2-alkilidénhidrazino-imidazolinok. Az alábbi vegyületek különösen előnyösnek bizonyulnak: 5 2-amino-4-(2-klór-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja balraforgató 2-amino-4-(2-klór-fenil)-2--imidazolin és hidrobromidja jobbraforgató 2-amino-4-(2-klór-fenil)-2--imidazolin és hidrobromidja 10 2-amino-4-(4-!dór-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja 2-amino-4-(4-bróm-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja 2-amino-4-(p-tolil)-2-imidazolin és hidrobromidja 15 2-amino-4-(2,d -diklór-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja 2-amino-4-(4-difenil)-2-imidazolin és hidrobromidja 2-amino-4-(2,6-diklór-fenil)-2-imidazolin és 20 hidrobromidja 2-amino-4-(3) 4-diklór-fenil)-imidazolin és hidrobromidja 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja 25 4-(2-klór-fenil)-2-hidrazino-2-imidazolin és hidrojodidja 4-(2-klór-fenil)-2-izopropilidén-hidrazino-2--imidazolin és hidrojodidja 4-(2-klór-fenil)-2-hidroxilamino-2-imidazolin 30 és hidrokloridja A találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű imidazolinok magas vérnyomást csökkentő hatását magas vérnyomásban szenvedő 35 patkányokon mutatjuk be. A Sprague Dawley fajtájú hím patkányoknál - súlyuk 90-100 g -a magas vérnyomást dezoxikortikoszteron-acetát (DOCA) 10 mg/patkány/nap dózissal végzett subcutan beadagolása útján érjük el, három hétig 40 heti 5 napon át adagolva. A három hetes kezelés alatt tetszés szerint 1%-os fiziológiás konyhasóoldat is adagolható. A kezelés befejező szakaszában a konyhasó-oldatot csapvízzel helyettesíthetjük. A szisztolés vérnyomást az úgynevezett 45 „tail cuff módszerrel határozzuk meg, azaz a nyomás detektálására kapacitív transzduktort, a nyomás mérésére aneroid manóméiért használunk, és a nyomás pulzálásának eltűnését és/vagy megjelenését oszcilloszkóppal tesszük vizuálissá. 50 170 Hgmm vagy annál nagyobb szisztolés vérnyomású patkányokból ötös csoportokat választunk ki és a kísérleti vegyületből 5 mg/kg dózist juttatunk a szervezetükbe bőr alatt steril vizes oldatban 2,5 ml/kg állandó térfogattal. Az 55 egyik ötös csoport kontroli-csoportként szolgál és csak stabil vizet fecskendezünk a bőrük alá, míg egy másik ötös csoport magas vérnyomást csökkentő referenciaanyagként guanetidin-szulfátot adagolunk be szubcután 20 mg/kg dózisban. A 60 kísérleti csoportok a kísérleti hatóanyagot vagy vivőszert 0 és 24 órakor kapják meg. Vérnyomásmérést és szívfrekvencia-mérést végzünk a 0., (közvetlenül az első dózis beadása előtt), 4., 24. (közvetlenül a második dózis beadása előtt), 28. 65 és 48. órában. 5
