165659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamycin származékok előállítására

165659 8 I. táblázat folytatása KanaIVb képMikroorganizmus mycin A letű ve- . (6-gyület -8198) (BB-K8) 43. Slug, flexneri A-9684 4 4 44. Aeromonas sp. A-20670 2 2 45. Arizona sp. A-20671 2 1 46. Citrobacter sp. A-20673 4 4 47. Edwardsiella sp. A-20678 4 4 48. Staph, aureus A-9606 1 1 49. Staph, aureus A-4749 0,5 1 50. Staph, aureus A-9537 2 1 51. Staph, aureus A-20610 125 2 52. Staph, aureus A-20240 125 8 53. Staph, aureus A-15197 1 2 Mueller—Hintón közeg +4% juhvér 54. Str. faecalis A-9854 63 63 55. Str. faecalis A-9575 125 125 56. Str. pyogenes A-20200 32, 16 32 57. Str. pyogenes A-9604 125 125 58. Str. pyogenes A-15040 125 125 59. Str. pyogenes A-20065 125 125 60. D. pneumoniae A—9585 63, : 32 63 61. D. pneumoniae A-20159 125 125 II. Táblázat Minimális gátló koncentráció (mg/ml) KanaIVb képMikroorganizmus mycin A letű ve(6-gyület i . -8198) (BB-K8) 1. D. pneumoniae +5% szérum A-9585 2. Str. pyrogenes ±5% szérum 63 63 A-9604 125 125 3. Staph, aureus Smith A-953' ' 0,5 0,5 4. Staph, aureus A-9497 0,5 0,5 5. Staph, aureus A-20239 125 4 6. Staph, aureus A-20240 125 4 7. Enter, cloacae A—0656 2 2 8. Enter, species A-20364 125 2 9. K. pneumoniae A-9867-2 4 10. E. coli K-12 ML1410 A-20361 2 4 U.E. coli K-12 ML1630 125 2 A-20363 12. E. coli K-12 A-9632 2 1 13. E. coli A-20664 32 8 14. E. coli A-20665 125 8 15. Pr. mirabilis A-9900 2 16 16. Pr. morganii A-15153 4 16 17. Pr. vulgaris A-9436 1 2 18. Ps. aeruginosa A-20227 4 1 19. Ps. species A-20499 63 4 20. Ps. aeruginosa A-20653 125 4 21. Ps. species A-20621 125 125 22. Ser. marcescens A-20019 2 4 23. Ser. marcescens A—20141 16 16 A fenti minimális gátló koncentráció értékek mutatják, hogy a IVb képletű vegyület hatása felülmúlja a kanamycin A hatását, különösen a kanamycin A-val szemben rezisztens mikroorga-5 nizmusokkal szemben. A minimális gátló koncentráció értékek jól egyeznek az in vivo eredményekkel mind a három mikroorganizmus esetében, amelyekkel 10 szemben a kanamycin A és a IVb képletű vegyület hatékonyságát vizsgáltuk. A IVb képletű vegyület és a kanamycin A egyformán hatékonyak voltak a kanamycin A-val 15 szemben érzékeny E. coli A-I 5119 és Staph, aureus A-9537 törzsek által okozott fertőzések esetén egéren. Bár a Staph, aureus A-9537 törzzsel kapott DC50 -értékek mintha azt mutatnák, hogy a IVb képletű vegyület kissé 20 kevésbé aktív, mint a kanamycin A, ez a kis különbség azonban valószínűleg nem jelentős, mert a dózis-szintek távol voltak egymástól (ötszörös hígítások). 25 A kanamycinnel szemben rezisztens E. coli A-20520 törzs esetén a kanamycin A, amint az várható is volt, in vivo nem volt hatékony, míg a IVb képletű vegyület jelentős védőhatással bírt. A IVb képletű vegyület körülbelül tízszer olyan 30 aktív volt ezzel az E. coli törzzsel szemben, ha négy kezelésből álló kúrát végeztünk, mintha csak két kezelést alkalmaztunk. A IV általános képletű vegyületek értékes 35 antibakteriális szerek, állati takarmányok adalékanyagai, szárnyasok és egyéb állatok terápiás szerei, embergyógyászatban alkalmazható terápiás szerek, különösen értékesek a gram-pozitív és gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések 40 kezelésében. Ha a IV általános képletű vegyületeket orálisan adagoljuk, a bél operáció előtti fertőtlenítésének járulékos szere. Az ilyen gyógyszerekre érzékeny aerob és anaerob flórát csökkenti a vastagbélben. 45 Ha összekapcsoljuk a megfelelő mechanikus módszerekkel, hatásosan alkalmazható a bélműtétek előkészítésében. A IV általános képletű vegyületek nagyon hatékonyak a szisztémikus baktériumos fertőzések 50 kezelésében, ha naponta körülbelül 250 -körülbelül 3000 mg mennyiségben adagoljuk parenterálisan napi 3 vagy 4 adagra osztva. A vegyületek általában akkor hatásosak, ha 12 óránként körülbelül 5,0-7,5 mg/testsúly kg adag-55 ban adagoljuk őket. A IVc képletű vegyület, az l-[L-(-)-7-amino-ahidroxibutirilj-kanamycin B kitűnő antibakteriális hatást mutat, amely felülmúlja a kanamycin A 60 hatását. Az alábbi IV. táblázatban a kanamycin A és a IVc képletű vegyület (BB-K26) minimális gátló koncentrációt adjuk meg számos grampozitív és gram-negatív baktériummal szemben. A minimális gátló koncentrációkat a Streers-féle 65 agar-hígításos módszerrel kapjuk. 4