165659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamycin származékok előállítására
3 165659 4 Á találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint olyan V általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R1 C6 H s CH 2 0-C- csoportot, 5 II 0 R2 hidrogénatomot és R 3 hidroxil- vagy aminocsoportot képvisel. 10 A találmány szerinti eljárás egy előnyösebb foganatosítási módja szerint olyan V általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R2 L-(—)-7-amino-a-hidroxibutirilcsoportot, R1 hidrogénatomot és R3 hidroxil- vagy aminocsoportot 15 jelent. A találmány szerinti eljárás egyik legelőnyösebb foganatosítási módja szerint olyan V általános képletű vegyületeket és azok nemmérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk 20 elő, ahol R1 hidrogénatomot, R 2 L-(—)-7-amino-ahidroxibutirilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás egy másik különösen előnyös foganatosítási módja értelmében 25 olyan V általános képletű vegyületeket és azok nemmérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol R1 hidrogénatomot, R2 L-(—)-7-amino-a-hidroxibutirilcsoportot és R3 aminocsoportot képvisel. 30 A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy az V általános képletű vegyületek szulfátját, hidrokloridját, acetát-, maleát-, citrát-, nitrát- vagy foszfátsóját vagy pedig mandulasavas vagy asz- 35 korbinsavas sóját állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint az V általános képletű vegyület monoszulfát- vagy diszulfátsóját állítjuk elő. 4fr A találmány értelmében oly módon állítjuk elő a IV általános képletű vegyületeket és azok nemmérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit — ahol a képletben R L-(-)-7-amino-a-hidroxibutirilcsoportot és R3 hidroxil- 45 vagy aminocsoportot jelent —, hogy A) a kanamycin A-t vagy B-t VIII képletű acüezőszerrel, vagy VI, VII, IX, X, XI, XII, XIII általános képletű acüezőszerrel vagy ez utóbbi karbodiimid-származékával vagy XIV képletű 50 acüezőszerrel vagy annak karbodiimid-származékával vagy azok funkcionális ekvivalenseivel acilezzük — ahol a képletekben R4 és R s azonos vagy különböző jelentésű és hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, nitro-, hidroxü-, rövidszénláncú 55 alkoxicsoportot képvisel, X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - oly módon, hogy 1 mól kanamycin A- vagy B-re számítva 1 mól vagy annál kevesebb acilezőszert adagolunk és az acilezést valamely oldószerben, előnyösen dimetü- 60 formamidban, dimetilacetamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-dimetoxietánban, metanolban, etanolban, vízben, acetonban, piridinben, N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidinben vagy azok keverékében, célszerűen dimetilformamidban va- 65 lósítjuk meg körülbelül 50 C° alatti, előnyösen 25 C° alatti hőmérsékleten, így XV általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben Y XVI, XVIII, XIX, XX vagy XXI képletű gyököt, vagy XVII általános képletű gyököt jelent ahol R3, R 4 és R s a fenti jelentésű, B)a XV általános képletű vegyületet valamely XXII általános képletű acüezőszerrel vagy annak primer aminők acüezésére alkalmas funkcionális ekvivalensével acüezzük, amely XXII általános képletű acüezőszer az L-(—)-7-ammo-a-hidroxivajsavból származik és a képletben W XVII, XVIII, XIX, vagy XXI képletű gyököt, előnyösen XVI képletű gyököt, vagy XVI, XX általános képletű gyököt jelent - ahol R4, R s és X jelentése az 1. igénypont szerint: NÍ XXIII, XXIV, XXV, XXVI vagy XXVII képletű gyököt, előnyösen XXIII képletű gyököt jelent, oly módon, hogy 1 mól XV általános képletű vegyületre legalább 0,5 mól XXII általános képletű vegyületet, előnyösen 0,5-1,4 mól, célszerűen körülbelül 0,8 — körülbelül 1,1 mól XXII általános képletű vegyületet adagolunk és a reakciót valamely oldószerben, előnyösen víz és etilénglikoldimetiléter, dioxán, dimetüacetamid, dimetilformamid, tetrahidrofurán, propÜénglikoldimetüéter vagy hasonlók elegyében, célszerűen 1 :1 arányú vízetüénglikoldimetiléter elegyben, így XXVIII általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3, Y és W a fenti jelentésű és C)a XXVIII általános képletű vegyületből a W és Y védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk és előnyösen, ha W és Y XVI általános képletű gyököt jelent - a XXVIII általános képletű vegyületet fémkatalizátor, előnyösen palládium, platina, Raney-nikkel, ródium, ruténium és nikkel, előnyösen palládium, különösen előnyösen aktív szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénnel hidrogénezzük víz — vízzel elegyedő oldószerrendszerben, előnyösen víz és dioxán, tetrahidró^ furán, etilénglikoldimetiléter, propÜénglikoldimetüéter vagy hasonló elegyében, különösen előnyösen 1 :1 víz-dioxán elegyben és előnyösen katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében, így IV általános képletű vegyületet kapunk, kívánt esetben a terméket önmagában ismert módon nemmérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a közbenső termékek amin funkciós csoportjait egyéb szerekkel is acilezhetjük. Találmányunk oltalmi körébe tartozik az összes olyan acüezőszerrel végzett acilezés, amely labilis amin védőcsoportot képez, az üyen labilis védőcsoportokat általánosan alkalmazzák a peptidek szintézisében. A labilis védőcsoportoknak könnyen eltávolíthatóknak keU lenniök az irodalomból általánosan ismert módszerekkel. Az ilyen labilis védőcsoportok példáit és azok eltávolítását az alábbi közleményben találhatjuk meg: Kapoor, A.: J. Pharm. Sciences, 59, 1-27. oldal (1970). A primer amincsoportok acüezésére alkalmas funkcionális ekvivalensek magukban foglalják a megfelelő karbonsavkloridokat, -bromidokat, savanhidrideket, vegyes anhidrideket és különösen az erősebb savakból készített vegyes 2
