165626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-CEF -3-ÉM-4-karbonsavak és fenilacilésztereik előállítására

7 165626 8 katalizátor eltávolítása után a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz etilacetát és víz elegyét adjuk, a vizes réteg pH-ját n nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, az oldatot etilacetáttal extraháljuk, és a kivonatot vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot etilacetátból átkristályosítva 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja: 198-200°. Kitermelés: 40,0% 9. példa 7-(D-a-Amino-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav 10 15 50 ml dimetilszulfoxidhoz hozzáadunk 5 g D -a ( N- benziloxikarbonilamino)-benzilpenicillinszulfoxid-fenacilésztert és 0,1 g fenacilbromidot. A 20 reakciókeveréket 25 percig 140°-on melegítjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. Hűtés után a kicsapódott anyagot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml ecetsavban oldjuk, 12 g 25 cinkport adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. A katalizátort eltávolítjuk, az oldathoz 150 ml etilacetátot adunk, az ecetsav eltávolítására vízzel többször mossuk, majd az etilacetátos réteget szárítjuk, és bepároljuk. A 30 száraz maradékot 15 ml vizes metanolban oldjuk, és 2 g 30%-os palládium-báriumkarbonát katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1 óra hosszat hidrogénezzük. A reakció lezajlása után a katalizátort szűrőn elválasztjuk, és a reakció- 35 keveréket vízzel alaposan mossuk. A leszűrt oldatot és a mosóoldatot egyesítjük, és vákuumban bekoncentráljuk, majd pH-ját trifluorecetsawal l-re állítjuk be, és metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivonatot szárítás után bepároljuk, a 40 maradékot feloldjuk, pH-ját nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával 4,5-re állítjuk be, majd a kicsapódott anyagot" szűrőn elválasztjuk. A csapadékot vízzel és metanollal mossuk. Szárítás után fehér porként 7-(D-a-amino-fenilacetamido)- 45 3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 168-172° (bomlik). 10. példa 7-Fenilacetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-fenacilészter 50 literes háromnyakú gömblombikba 36 liter dimetilszulfoxidot töltünk, és 140°-on melegítjük. Keverés közben 4 kg penicillin-G-szulfoxid-fenacilésztert és 80 g fenacilbromidot adunk hozzá. 12 perc elteltével a reakciókeveréket 70 kg jeget, 120 liter vizet és 60 liter kloroformottartalmazó edénybe öntjük. A keveréket kloroformmal kimerítően extraháljuk, a kivonatot kétszer vízzel mossuk, a kristályok megjelenéséig koncentráljuk, majd lehűtjük, a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és szárítjuk. Az anyalúg további bepárlásával kapott kristályokat szűrőre visszük, etilacetáttal alaposan mossuk, majd az előbb kapott kristályokkal egyesítjük. Kitermelés: 2,7 kg (70%). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavak és II általános képletű észtereik előállítására egy megfelelő III általános képletű 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1-szulfoxid-észterből — ezekben a képletekben A fenilacetil-, fenoxiacetil-, 5'-metil-3'f e n il-izoxazolil-4'-karbonil-, tienil-2 '-pxiacetil-, D-a-(N-benziloxikarbonil-amino)-fenilacetil- vagy D-a-amino-fenilacetil-csoportot és R fenacilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben A és R a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben fenacilbromiddal melegítünk, majd kívánt esetben egy I általános képletű sav előállítására — ebben a képletben A a fenti jelentésű — az így kapott II általános képletű észtert — ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek — elszappanosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 1 mól III általános képletű vegyület fenacilészterét 0,03—0,1 mól fenacilbromiddal 100—200 C°-on, előnyösen 130—170 C°-on 5—30 percig reagáltatjuk. 1 rajz, 4 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 756389 - Zrínyi Nyomda 4