165626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-CEF -3-ÉM-4-karbonsavak és fenilacilésztereik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ^^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 18. (TO-904) Japán-i elsőbbsége: 1972. IV. 20. (47-40136) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XII. 31. 165626 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálók: Fujii Tadashiro, Koide Tadashi és Ishimura Fumihiro vegyészek, Tagata-gun, Shizuoka-ken, Watanabe Tetsuo vegyész, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, Abe Jinnosuke vegyész, Tagata-gun, Shizuoka-ken, Japán Tulajdonos: Toyo Jozo Kabushiki Kaisha cég, Tagata-gun, Shizuoka-ken, Japán Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavak és fenilacilésztereik előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavak és II általános képletű fenacilésztereik előállítására a megfelelő III általános képletű 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l-szulfoxid-észternek fenacilbromiddal való melegítéssel végrehajtott gyűrűtágító reakciójával. Ezen képletekben A fenilacetil-, fenoxiacetil-, 5'-metil-3'-fenil-izoxazolil-4'-karbonil-, tienil-2'-oxiacetil-, D-a-(N-benziloxikarbonil-amino)-fenilacetil- vagy D-a-amino-fenilacetil-csoportot és R fenacilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen egyaránt hatásos ismert antibiotikus vegyületek. Mindezideig a 6-acilarnino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1-szulfoxidészterek (a továbbiakban „penicülinszulfoxidészterek") gyűrűtágítását 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavészterek előállítására úgy végezték, hogy egy penicillinszulfoxidésztert savas körülmények között 100-175 C°-on melegítettek (3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), vagy alumíniumklorid, vas(III)klorid, foszforsav, ecetsavanhidrid vagy benzolszulfonsav jelenlétében egy amidban 80-175 C°-on melegítettek (6 806 532 számú holland közzétételi irat, 745 845 számú belga szabadalmi leírás), vagy egy tercier szulfonamidban egy zsírsavanhidrid, alumíniumklorid, bórtrifluorid, hidrogénfluorid, vas(III)klorid, tionilklorid, foszforsav vagy metánszulfonsav jelenlétében 80-175 C°-on melegítettek (68 06533 számú holland közzétételi irat), vagy metánszul-5 fonát, p-toluolszulfonát, polifoszforsav, pirofoszforsav vagy más hasonló sav sója jelenlétében melegítettek (747 118 számú belga szabadalmi leírás), vagy egy szerves szulfonát, foszfát stb. sója jelenlétében melegítették (47-10394 számú 10 japán közzétételi irat), vagy egy mono-O-szubsztituált ortofoszfát vagy 0,0-di-(aril-szubsztituált)ortofoszfát sója jelenlétében melegítettek (47—10395 számú japán közzétételi irat). 15 20 Ezeknek az eljárásoknak azonban sok hátrányuk volt, és a több óra hosszat, sőt egész éjjelen át tartó hosszú reakcióidők vagy a kis termékhozam miatt a reakciókat folyamatos eljárásban nem lehetett alkalmazni. A penicillinszulfoxidészter gyűrűtágító reakciói tanulmányozása során azt tapasztaltuk, hogy a penicillinszulfoxidésztert fenacilbromid jelenlétében melegítve cefalosporinészterré lehet alakítani, majd 25 abból hidrolízissel 7-szubsztituált cefalosporánsav vagy annak valamely sója állítható elő. A találmány szerinti eljárást az [A] reakcióséma szemlélteti. Ezekben a képletekben A 30 fenilacetil-, fenoxiacetil-, S'-metil-S'-fenil-izoxazolil-165626