165625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-fenil-buténsavak és származékaik előállítására
5 165625 6 alakíthatók. Szerves bázisként például ciklohexilamin, izobutilamin, morfolin, etanolamin, dietanolamin vagy dimetilaminoetanol használható. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R! piperidinocsoportot vagy aminofenilcsoportot és/vagy R3 aminocsoportot jelent, kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal farmakológiailag elfogadható sóikká alakíthatók. Savként különösen sósav, hidrogénbromid, kénsav, ecetsav, fumársav vagy citromsav használható. Olyan III általános képletű kiindulási vegyületekhez, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és B hidroxil- vagy alkoxicsoportot jelent, úgy juthatunk, hogy egy VIII általános képletű 4-aril-4-oxo-vajsavszármazékot —ebben a képletben Rí és R3 a fenti jelentésűek, és B' hidroxilvagy alkoxicsoportot jelent — előnyösen oldószerben, például etanolban, 0 és 45 C° közötti hőmérsékleten nátriumbórhidriddel redukálunk. VIII általános képletű vegyületek előállítására például egy IX általános képletű 4-aril-4-oxokrofonsavat vagy észterét —ebben a képletben R,, R3 és B' a fenti jelentésűek- katalizátor, például báriumszulfátra felvitt Raney-nikkel vagy palládium jelenlétében oldószerben, például etanol^ ban vagy etilacetátban, katalitikusan hidrogénezzük. A hidrogénezést rendszerint 1 és 5 atm közötti hidrogén-nyomáson és 0 és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A IX általános képletű vegyületek egy megfelelően szubsztituált ariimetilketonnak sav, például hangyasav vagy ecetsav, jelenlétében glioxilsavhidráttal való kondenzációjával állíthatók elő. A III általános képletű 4-hidroxi-vajsavak ásványi savak jelenlétében könnyen IV általános képletű laktonjaikká alakíthatók. Olyan III általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében Rt, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek, de Rí nitrocsoportot tartalmazó csoporttól és R3 nitrocsoporttól eltérő jelentésű, és B hidroxilcsoportot jelent, egy megfelelően szubsztituált IV általános képletű laktonból állíthatók elő. Ez utóbbi vegyülethez úgy jutunk, hogy egy borostyánkősavésztert alkálialkoholát jelenlétében egy megfelelően szubsztituált X általános képletű karbonilvegyülettel — ebben a képletben Rt, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek — kondenzálunk, majd a keletkezett félésztereket elszappanosítjuk és dekarboxilezzük [lásd W. S. Johnson és G. H. Daub, Org. Reactions 6, 1 (1951)]. Az V általános képletű kiindulási vegyületek például egy IX általános képletű 4-aril-4-oxokrotonsav vizes lúgos közegben nátriumbórhidriddel végzett redukciójával állíthatók elő. A VI általános képletű aldehidek például Da rzens—Erlenmeyer—Claisen-féle glicidészterkondenzációjával (lásd H. Krauch és W. Kunz: „Namenreaktionen der Organischen Chemie", 112. oldal, Heidelberg 1961), vagy ha R2 alkilcsoportot jelent, akkor egy XI általános képletű oxirán -ebben a képletben Rr és R 3 a fenti jelentésűek - bórtrifluoridéterát jelenlétében végzett izomerizálásával is előállíthatók. A XI általános képletű oxiránok például dimetilszulfóniummetilid és egy X általános képletű keton reakciójával •. állíthatók elő. Amint már említettük, az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, fáj-5 dalomcsillapító hatás mellett különösen igen jó gyulladáscsillapító hatásúak és egyéb ismert gyulladáscsillapítókkal szemben tartósabb állandó hatáserősséget mutatnak. A találmány szerinti vegyületek izzadmány 10 elleni hatását patkányok mancsának kaolinödémájával és karragenin-ödémájával szemben, valamint akut toxicitásukat patkányokon perorális beadással vizsgáltuk. Patkányok hátsó mancsán a kaolin-ödémát 15 Hillebrecht ' szerint [Arzneimittel-Forschung 4, 607 (1954)] 0,85%-os nátriumkíorid-oldattal készített 10%-os kaolin szuszpenzióból 0,05 ml-nek a szubplantáris injekciójával váltottuk ki. A mancsvastagságot Doepfner és Cerletti [Int. 20 Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (lr958)] módszerével mértük. 120-150 g súlyú hímnemű FW 49 patkányoknak a vizsgálandó vegyületet az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőszondán keresztül adtuk be. 25, Az ödéma kiváltás után 5 órával a vizsgált anyagokkal kezelt állatok duzzadási középértékeit összehasonlítottuk a kontrollállatokéval. Különböző adagokkal kapott százalékos gátlási értékek grafikus extrapolálásával meghatároztuk azt az 30 adagot, amely a duzzadás 35%-os csökkenését eredményezte (ED35 ). Karragenin-ödéma kiváltására patkányok hátsó mancsain Winter és munkatársai szerint [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] 0,85%-os 35 nátriumklorid-oldattal készített 1%-os karrageninoldatból 0,05 ml-t szubplantárisan injektáltunk. A vizsgált vegyületeket az ödéma kiváltása előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémagátló hatás értékelésére az ödéma kiváltása után 3 óra múlva 40 kapott mérési adatokat használtuk. A módszer a továbbiakban megegyezik a kaolin-ödémával kapcsolatban ismertetett módszerrel. Az akut toxicitást (LD50 ) 135 g átlagos 45 testsúlyú hím és nőstény FW 49 patkányoknak (azonos arányban) való perorális beadással határoztuk meg. A vegyületeket metilcellulózzal eldörzsölve adtuk be. Az LD5 o értéket Litchfield és Wilcoxon 50 módszere szerint azoknak az állatoknak a százalékos arányából számítottuk ki, amelyek a különböző adagok beadása után 14 napon belül elpusztultak. A terápiás tartomány méretére jellemző terá-55 piás indexeket a patkányoknál a perorálisan meghatározott LDS0 értékek és a patkányokon végzett izzadmány ellenes hatás vizsgálatok (kaolin-ödéma és karragenin-ödéma vizsgálatok) során kapott ED3 s értékek hányadosaként ha-60 tároztuk meg. E kísérletek során meghatározott értékeket az 1. táblázatban közöljük. A találmány szerinti vegyületek a kívánt gyulladáscsillapító hatás tekintetében felülmúlják a 65 fenilbutazont. 3
