165582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált - 7-acilamido-CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált-6-acilamido-penam- 3-karbonsav származékok előállítására
165582 9 10 4. példa 6ß-(2-fenil-acetamido)-6a-formiloxi-panam-3--karbonsav-benzil-észter. 5 A 2. példában leírtak szerint eljárva, a —17 C°-on előállított imino közbenső termékhez 0,075 ml vízmentes hangyasavat 0,278 ml trietilaminnak 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A jégfürdőből kivéve 5 percig keverjük, io 40 ml benzolt adunk hozzá és kétszer vízzel mossuk. Az elegyet fentiek szerint tisztítjuk, a hozam 9 mg 6^-(2-fenil-acétamido)-6a-formiloxipenám-3-karbonsav-benzil-észter. 15 5. példa 7j3-(2-tienil-acetamido)-7a-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-decefalosporánsav-benzhidril-észter. 20 Az 1. példa szerint eljárva 7/3-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-decefalosporánsav-benzhidril-észterből kiindulva 7(3-(2-tienil-acetamido)-7a-metoxi-3-karbamoiloximetil-decefalosporánsav- 25 benzhidril-észtert kapunk. A 2-4. példa szerint eljárva állíthatjuk elő a többi cefalosporin származékot. Ultraibolya spektrum: max 263 nm-nél, E = 5800. 30 Infravörös spektrum (CHd3 ): 1740, 1800cm_1 -nél. MMRspektrum: (CDC13 ), 5 = 3,45 (-OCH3 ,s)~ 3,4 (2H2 ,d), 5,02 (6H,s), ~ 4,92 (10-H 2 , részben látható), 3,85 (13-H2 ,s). 35 6. példa 3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil- 40 -acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav. 300 nig 3-karbamoÜoxi-metil-7-(2-tienil-acet-amido)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert 0,5 ml anizolban oldunk, 2,5 ml trifluorecetsawal 45 reagáltatjuk 10 C°-on 15 percig. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és anizoüal kétszer öblítjük. A maradékot metilénkloridban oldjuk, majd 5%-os nátriurrihidrogénkarbonáttal extraháljuk. A szerves oldatot szá- 50 rítjuk, majd bepároljuk, amikor 3-karbamoiloxime til - 7-metoxi-7'(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165-167 C°. Az MMR és ultraibolya spektrum adatai igazolják a feltételezett szerkezetet. A benzil-védőcsoportot pallá- 55 dium katalizátor jelenlétében végzett redukcióval távolítjuk el. 7. példa 60 3-karbamoiloxi-metü-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavnátriumsó. A 6. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a pH értékét híg nátrium- 65 hidroxiddal állítjuk 8-as értékre, majd az oldószert vákuumban elűzzük. Ily módon a 3-karbamoil oxi - me t fl-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-mono-nátrium-sóját különítjük el. Ultraibolya abszorpció: Eíf =200, 261 nm-nél: Ei*m =334, 236 nm-nél. Optikai forgatóképesség: [a]|>s = 1830 (c=l, 7pH-jú puffer oldatban). Infravörös spektrum: maximumok, 3280, 1760, 1680, 1600, 1390, 1320, 1080 cm^-nél. 8. példa 7-(2-tienil)-acetamido-7-metoxi-3-karbamoil-oxi-metü-cef-3-em-4-karbonsav-etoximetilészter előállítása. 114 ml 7-(2-tienil)-acetamido-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-etoximetilészternek 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78 C° hőmérsékletű oldatához 0,1 perc eltelte után 30 jul terc-butilhidroklorid, 0,5 ml vízmentes metanol és 2 ml tetrahidrofurán -78C°-ra lehűtött elegyét adjuk hozzá. 15 perc után a reakciót 0,1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 5 ml 0,1 mólos 7 pH-jú foszfát puffer oldatot adunk hozzá. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml etilacetáttal felvesszük, majd a vizes fázis pH-ját nátriumhidroxid hozzáadásával 8 pH értékre állítjuk. A vizes fázist 5 ml etilacetáttal extraháljuk és elkülönítjük. Az etilacetát frakciókat egyesítjük, majd vizes nátriumszulfát és nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldószert bepárolva 1,22 mg sárga színű terméket kapunk. Hozam: 45%. Az ultraibolya és az MMR spektrum vizsgálatokat a cím szerinti vegyület szerkezetét igazolják. Az MMR spektrumban 3,43 6-nál egy széles metoxi-sáv mutatkozik, amely azonos a más módon előállított metoxivegyületek vizsgálati eredményével. A metanolban felvett ultraibolya spektrum vizsgálat eredménye: El1m = 125, 263nm-nál, E}^m = 243, 237 nm-nél. Az etoximetilésztert szobahőmérsékleten híg • sósavval kezeljük. Az oldatot nátriumhidroxiddal kezeljük, amikor nátriumsót kapunk. (Hozam: 98%) A nátriumsó nem rendelkezik pontosan meghatározható olvadásponttal vagy bomlásponttal. A vegyület ultraibolya abszorpciójának vizsgálatát vizes, 1%-os pH-jú foszfát puffer oldatban végeztük. EÍ*m =200, 261 nm-en, E} %m = 334, 236 nm-en. [a]?,5 :183°, (C = l, 7pH-jú puffer oldatban) Infravörös abszorpció (káliumbromid) maximumértékét az alábbi hullámszámoknál mértük: 3280, 1760, 1680, 1600, 1390, 1320. 1080 cm-1 . 5
