165582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált - 7-acilamido-CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált-6-acilamido-penam- 3-karbonsav származékok előállítására
5 165582 6 További kiindulási anyagok a 650 444 számú belga szabadalmi leírás vagy a 3 117 126 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás alapján állíthatók elő. 5 Rövidszénláncú alkil kifejezés alatt az 1-6 szénatomszámú szénláncokat értjük. Amennyiben egynél több rövidszénláncú alkil-csoport van egy szubsztituensben, abban az esetben ezek lehetnek azonos vagy eltérő szénatomszámúak. io A kiindulási anyagok előállítása: 1. Előállítás 3-hidroxi-metil-7-amino-decefalosporánsav. is 3-hidroxi-metil-7-amino-cefalosporánsavat lakton formájában kapjuk, ha ismert módon cefalosporin C-t hidrolizálunk. 20 2. Előállítás 3-piridiniummetil-7-amino-decefalosporánsav. E vegyületet előállíthatjuk, ha cefalosporin C-t 25 piridinnel kezelünk, majd a 3 117 126 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint ezt követően hidrolizáljuk. 3. Előállítás 30 3-metil-7-amino-decefalosporánsav. E vegyülethez jutunk, ha cefalosporin C-t katalitikus redukciónak vetünk alá, majd az 35 5-aminodipoil oldalláncot a 3129 224 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint eltávolítjuk. 4. Előállítás 40 3-klór-metil-7-amino-decefalosporánsav. E vegyülethez jutunk, ha a megfelelő 3-metil vegyületet klór-gázzal kezeljük. A megfelelő 45 3-hidroxi-metil vegyületből foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trijodiddal előállíthatjuk a megfelelő brómmetil vagy jódmetil-származékot is. Az I általános képletű vegyület előállításához használt kiindulási anyagokat az alábbiak szerint so állíthatjuk elő: 5. Előállítás 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsav. 5 s A 7-amino-cefalosporánsavat 5-butoxi-karbonilaziddal kezeljük, amikor az ismert módszerekkel összhangban 7j3-(terc-butoxi-karbonil)-származékot kapunk. Ezt a származékot 15 óra hosszat 60 6,5-7 pH-jú vizes foszfát puffer-oldatban citrus acetil-észterázzal hozzuk össze, majd a reakcióelegyből a képződött 3-hidroximetil-7|3-(tercbutoxi-karboníl)-amino-decefalosporánsavat elkülönítjük. 65 1 0,2 g 3-hidroximetil-7j8-(terc-butoxi-karbonil)amino-decefalosporánsavat 5 ml acetonitrilben szuszpendálunk, 0C°-ra lehűtjük, majd nitrogén atomoszférában tartjuk, miközben 0,15 ml klórszulfonil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 percig keverjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 10 ml etilacetátban és 10 ml 0,1 n foszfát-tompító oldatban vesszük fel. A vizes fázis pH értékét 1,6-ra állítjuk be, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 és fél óra hosszat keverjük. A pH értéket vizes tri-kálium-foszfát oldat segítségével 8-as értékre állítjuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 10 ml 8-as pH-jú foszfát puffer oldattal ismét kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat sósav segítségével 2,1 pH értékre állítjuk be, majd etilacetáttal kétszer kirázzuk. Az etilacetát kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk, ily módon 0,055 g maradékot kapunk. A maradékot éterrel mossuk, amikor sárga színű szilárd anyag formájában 3-karbamoil-oximetil-7j3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-decefalosporánsavat kapunk. 0,5 g 3-karbamoil-oximetil-70-(terc-butoxi-karbonil)-amino-decefalosporánsavat 3,5 ml anizolban oldunk és 2 ml trifluorecetsav hozzáadása után 0 C°-on 5 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, amikor 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsavat kapunk, amit etilacetátból átkristályosítva tisztítunk tovább. 6. Előállítás 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsav-trimetilszililészter. 0,5 g 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsavat, 2 ml hexametildiszilazánt és 8 ml kloroformot egy éjjelen át nedvességtől védve, visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. Ezt követően az oldószert és a hexametildiszilazánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék a 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsav-trimetilszilil-észter. 7. Előállítás 7-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoil-oximetil-de cefalosporánsav-benzhidril-észtere. A) 7-amino-3-karbamoil-oximetil-decefalosporánsav-benzhidril-észtere. 272 mg 7-amino-3-karbamoil-oximetil-decefalosporánsavat 25 C°-on 5 percig 7 ml dioxánnal és 170 mg p-toluolszulfonsav H2 O-val elkeverünk. Ezt követően 2 ml metanolt adunk hozzá, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd kétszer dioxánt adunk az elegyhez, mindkétszer vákuumban elűzve a dioxánt. Ezt követően 8 ml dioxánt és 290 mg difenildiazometánt adunk az elegyhez. 3
