165581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-7-metoxi-CEF- 3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
3 165581 4 alkáliföldfém-bázist alkalmazunk, oldószerként vizet és vízzel elegyedő szerves oldószert, mint dioxánt vagy tetrahidrofuránt használunk. Abban az esetben, ha szerves-bázist használunk, oldószerként célszerű a szerves-bázis feleslegét alkal- 5 mázni. A reakció hőmérséklete nem jelentős tényező, általában a reakciót szobahőmérsékleten végezzük, az izomerizációhoz szükséges idő öt óra és 3 nap között van. Az eljárást az A reakcióvázlat mutatja be, ahol az A és az R JQ jelentése a fentiekben meghatározott, az R1 jelentése hidrogénatom vagy észtercsoport. A reakciót oly módon hajtjuk végre, hogy a vegyületben levő 4-karboxil- vagy egyéb karboxil-, amino- vagy hidroxil-csoportot célszerűen egy 15 észtervédő-csoporttal (R'-el jelzett csoport) látjuk el. Az észter csoportokat ismert eljárással távolítjuk el, így a benzhidril- vagy fenilalkil-csoportot katalizátor, mint palládiumos-szén jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy erős szerves vagy 20 szervetlen sav segítségével távolítjuk el. Erős savak segítségével távolíthatjuk el a terc-butil- vagy metoxi-metil-csoportokat is. Erős savként alkalmazhatunk sósavat, kénsavat, bórtrifluorid-éterátot, hangyasavat, trifluorecetsavat, triklórecetsavat, 25 nitrobenzoesavat és így tovább. Az Ib általános képletű 7-acilamido-7-metoxicefém-2-em-4-karbonsavésztereket oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő 7-amino-7-metoxi-cef-2-em-4-karbonsavésztert egy acilező szerrel, elő- 30 nyösen egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel kezelünk. Más acilezőszert is alkalmazhatunk, így kevert savanhidridet vagy karbonsavaknak rövidszénláncú alkil-észtereit, alkalmazhatunk karbonsavakat, karbodiimidek, így 1,3-diciklohexilkarbo- 35 diimid jelenlétében, vagy karbonsavaknak aktivált észterét, mint p-nitrofenil-észtert, vagy végezhetünk enzimatikus acilezést. A reakciót —20 és 100 C° közötti hőmérséklettartományban végezhetjük, célszerű azonban a hőmérsékletet 0 és 40 25 C° között megválasztani. Bármely közömbös oldószer, amelyben a reakciókomponensek oldódnak, alkalmazható. így szénhidrogének, mint benzol, toluol, terc-aminok, így trialkil-aminok és heterociklusos aminők, mint trimetilamin, piridin 45 és így tovább. A reakció időtartama 5 perc és 3 óra között van, de általában elegendő 0,5—1 óra. A B reakcióvázlat savhalogenid alkalmazását mutatja be: Ismeretes, hogy karbonsavanhidridet, vagy funkcionálisan ekvivalens acilezőszert alkal- 50 mázva a B reakcióvázlat szerinti reakció zajlik le, ahol az A, R1 és R 2 és R 3 jelentése a fenti, az X jelentése halogénatom, mint klór- vagy brómatom. A fentiekben alkalmazott III általános képletű 55 7-amino-7-metoxi-2-cefem-4-karbonsavésztert a C reakcióvázlatban leírt eljárással állíthatjuk elő, ahol az A és R1 jelentése a fenti, az X jelentése halogénatom, mint bróm-, klór- vagy jódatom. A C reakcióvázlat szerint a VII általános képletű 60 7-amino-cef-2-em-4-karbonsav-észtert egy sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében nátriumnitrittel kezeljük. Szerves oldószerként alkalmazhatunk olyan oldószereket, amelyek nem tartalmaznak aktív hidrogénatomot, így metilénkloridot, étert, ben- 65 zolt, toluolt, kloroformot és így tovább. A reakcióhőmérséklet 0 és 50 C° között lehet. Célszerűen azonban a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Az ily módon előállított VI általános képletű 7-diazo-cef-2-em-4-karbonsavésztert valamely halogénaziddal, mint brómazid, klórazid, jódazid, kezelünk, célszerűen egy tercier ammóniumazid jelenlétében. A tercier ammóniumazid szerepe, hogy csökkentse a nem-kívánatos 7-dihalogén vegyület keletkezését. Ezt a reakciót -20 és 50 C° közötti hőmérsékleten, valamely aktív hidrogénatomot nem tartalmazó szerves oldószer jelenlétében, mint metilénklorid, kloroform, benzol, toluol, éter és a többi, vagy ezek elegyében végezzük. Ezt követően az V általános képletű 7-halogén-7-azido-cef-2-em-4-karbonsav-észtert metanollal egy ezüst só, mint ezüst-tetrafluorborát jelenlétében kezeljük, ekkor egy IV általános képletű 7-metoxi-7-azido vegyületet kapunk, amit valamely nemesfém, mint platina, palládium, vagy ezek oxidjainak jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel egy III általános képletű észter-vegyületté redukálunk. Egy VII általános képletű 7-amino-cef-2-em-4-karbonsav-észtert a megfelelő VIII általános képletű A3 vegyületből állítjuk elő izomerizációval, amihez valamely bázist, így szerves bázist, mint heterociklusos amint, vagy trialkilamint, mint piridint, trietilamint és a többit, alkalmazunk. A reakciót a D reakcióegyenlet illusztrálja, ahol az A és R1 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás célja továbbá, hogy az la általános képletű vegyületeket nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók formájában állítsa elő. Általában bármely bázis, amely a 7-acilamido-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsawal sót képez, és * amely a szervezetbe kerülve nem okoz kedvezőtlen fiziológiai hatást, alkalmas erre a célra. Célszerűen nátrium- vagy kálium-sót alkalmazunk. A fent leírt észterek mellett alkalmazhatjuk az ismert eljárásokkal előállított alacsony szénatomszámú alkilésztereket, mint metil-, etil-észtert is. A 7-acilamido-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavak nem-toxikus sói és észterei funkcionálisan egyenértékűek a megfelelő savakkal. Az eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-7--metoxi-cef-3-em-4-karbonsav és nátriumsója A) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-amino-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 3 g 3-lcarbamoüoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilt oldunk fel 12 ml vízmentes piridinben. A reakcióelegyet négy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 2
