165564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino- 3,4-dihidro-izokinolin- 1(2H)-ON- származékok előállítására
3 165564 4 Az olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek előállítása esetén, ahol R hidrogénatomot, Rt pedig 3-5 szénatomos alkenil-, fenil-(2—4 szénatomos)-alkenil- • vagy 3 vagy 4 szénatomos alkinilcsoportot jelent, 5 egyenértéknyi mennyiségű II általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom -1-1,5 egyenértéknyi Rt —Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol RÍ és Hal jelentése az előzőekben megadott, és kívánt esetben a 10 kívánt mono-alkenil-származékot oszlopkromatográfiával elválasztjuk a megfelelő di-alkenilvegyülettől. A találmány szerinti vegyületek kis toxicitással 15 párosuló nagyfokú gyulladásgátló aktivitást mutatnak. Ezen új dihidro-2-amino-izokinolin vegyületek jellemző tagjai patkányokon vizsgálva karragenin és granuloma pellet teszt aktivitást mutatnak. A vegyületek per os adva gyógyszertanilag 20 aktívaknak bizonyultak, azaz legalább 20%-os gátlást hoztak létre patkányoknál a toxikus dózisnál - 500-100 mg/kg - még 10-20-szor kisebb dózis esetében is. Például karrageninnel Dózis Granuloma Karragenin mg/kg gátlás ödéma per os %-a gátlás %-a 20 28 27 50 37 43 100 46 64 indukált ödémánál és granuloma pellet-tesztnél [C. 35 A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exph. Biol. Med. Ill, 544, (1962)] a következő gátlási %-ot találtuk 2-allilamino-3,4-dihidro- izokmolin-l(2H)-on-HCl vizsgálata során. 40 A vegyületek a granuloma pellet teszt azonos aktivitási szintjét mutatták adrenalektomizált patkányoknál is. A gyulladásgátló hatás szintén megállapítást 45 nyert, a vegyületeket adjuvánssal indukált ízületi gyulladásos patkányokon kipróbálva, B. B. Newbould, Brit J. Pharmacol. 21, 127, 1963. módszere szerint. 50 A vegyületek másik jellemző vonása a nagyon kisfokú ulcerogén hatás. Patkány-gyomornál és vékonybélnél a jellemző vegyületek ED50 értéket (olyan dózis, amelynél a patkányok 50%-ának keletkezik gyomor- vagy bélfekélye) D. A. Brodie 55 st. al., Science 170, 183, 1970. szerint határoztuk meg és azt találtuk, hogy az jóval magasabb az ismert gyulladásgátló szereknél, mint amilyen például az acetilszalicilsav vagy fenilbutazon. 60 Bár az orális és rektális adagolás előnyös, parenterális adagolás is lehetséges. Orális alkalmazáshoz a vegyületeket gyógyszerészeti dózis, mint például tabletták, kapszulák, elixírek, ol- 65 datok és hasonlók formájában állítjuk elő. Az adagolási egység általában kötőanyagokat, mint például keményítőt, gyantákat, alkoholokat, cukrokat, zsírsavakat stb. tartalmazhat. Rektális adagoláshoz a vegyületeket kúpok formájában alkalmazzuk, szokásos vivőanyagokkal, így kakaóvajjal, viasszal cetvelővel, polioxietilénglikolokkal és származékaikkal elegyítve. A dózis-tartomány kb. napi 0,05-2,0 g, előnyösen elosztott adagokban alkalmazva. A következő példák a találmányt részletesebben ismertetik. 1. példa 2-AlUlamino-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-on-hidroklorid 25 g 2-(N-allil-N-benzolszulfonil)-amino-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-on-t 100 ml tömény kénsavban kb. 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket beleöntjük kb. 200 g elporított jégbe és semlegesítjük 120 g nátriumkarbonátot és 150 ml tömény ammóniumhidroxidot hozzáadva. Dietiléterrel való extrakció után a szerves réteget bepároljuk és a folyékony maradékot vákuumban ledesztilláljuk 125 C° hőmérsékleten 0,6 Hgmm nyomásnál. A hozam 11 g. Ha a termék dietiléteres oldatát száraz sósavval kezeljük, 2-allilamino-3,4-dihidroizokinolin-l (2H)-on hidrokloridot nyerünk. O. p. 156-158 C°. 2. példa 2-Cinnamilidénamino-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-on 5 g 3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-on-t feloldunk 10 nü száraz etanolban és hozzáadunk 5 ml száraz etanolban oldott 4,1 g fahéjaldehidet. 2 óra múlva a képződött csapadékot leszűrjük és elporítjuk etanohdietiléter 1:1 arányú elegyével O. p. 134-136 C°. A hozam 7,4 g. 3. példa 2-(N-Allil-N-benzolszulfonil)-amino-3,4--dihidro-izokinolin-l(2H)-on 30 g 2-benzolszulfonamido-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-on-t feloldunk 60C°-on 180 ml 5%-os nátriumhidroxidban. A meleg oldathoz hozzáadunk 9,6 ml allilbromidot, majd 30 perc múlva újabb 8,6 ml-t az utóbbi reagensből. 1 óra múlva a 60C°-os oldatot lehűtjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajos termék jön létre, melyet petroléterből többször átkristályosítunk. A hozam 32 g (94%). O. p. 100-101 C°. 2
