165554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzoil-N'- piperazinoalkil-karbamidok előállítására
11 165554 12 óra hosszat forrásponton melegítjük. A reakcióterméket szilikagél oszlopról kloroform és metanol elegyével történő frakcionált eluálással tisztítjuk. 0,9 g N-benzoü-N'-/3-{<Mm-tolil)-piperaz;m-l-il]-propiil/-karbamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C°. 46. 3,5 ig 112—115 C° olvadáspontú 1-benzoil-3-(3-dietanolaminopropil)-karbamid-hidrokloridot 20 ml kloroformban 5—10 C° közötti hőmérsékleten 15 ml tionilkloriddal elegyítünk. A hőmérsékletet lassan 30 C°-ra emeljük és a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 ml metanolban felveszszük, 2,3 g m-toluidin hozzáadása után 15 óra hosszat forrásponton melegítjük. Ezt követően a reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot híg nátriumhidroxid-oldattal és éterrel kezeljük. Az éterből kapott terméket szilikagél oszlopon .metanol és széntetraklorid keverékével történő frakaionált eluálással tisztítjuk. 0,6 g N-ibenzoil-N'-/3-[4-í(m-tolil)-piperaziin-l-il]-propil/-karbamidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C°. 47. 4,66 g 3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]-propilamin 100 ml xilolban készült oldatához 5,34 g 4-lbenzoil-(benzaldehid-szeimikarbazin)-t adunk (olvadáspontja 198—200 C°). A reakcióelegyet keverés közben 2 óra hosszat forrásponton melegítjük, lehűlés után a kristályos terméket leszivatjuk és metanolból átkristályosítjuk. 4,5 g N-benzoil-N'-/3^[4-(m-tolil)-piperazin-l^il]-propil/-karbamidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C°. 48. 3 g benzoesavamidot 50 ml xilolban 1,2 g 50%-os nátriumhidrid olajos szuszpenzió" jelenlétében 5 óra hosszat 80—90 C°-on melegítünk. 50 C°-ra való lehűtés után a reakcióelegyhez 3-[4-'(m-tolil)-piperazin-l-il]^propilaimi, nból és klórtiohangyasav-etilészteiiből kib, 20 C°-on előállított 8 g N-/3-[4-<(m-tolil)-piperazint-l-il]-propilMiokarbaiminsav-etilésztert adunk és az elegyet 1 óra hosszat forrásig melegítjük. A reakció lezajlása után a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot kloroform és víz keverékével'felvesszük. A kloroformos fázisból a kloroform ledesztillálása után kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk. 2,8 g N-benzoil-N'-/3-[4-(m-tolil)-piperazm-l-il]-propil/-karbamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C°. 49. 23,3 g 3-[4-(m-tolil)^piperazm-l-il]-propilamin 200 ml benzolban készült oldatához 18 g benzoilkarbaniinsavklorid 80 ml benzolban készített oldatát csepegtetjük. (A benzoilkárbaminsavkloridot henzoilizocianátból benzoics közegben 10—15 C° közötti hőmérsékleten száraz sósavgáz addicionáltatásával állítjuk elő.) A reakcióelegy hőmérsékletét 40—50 C°-ig hagyjuk felmelegedni és a reakciókeveréket végül még 5 óra hosszat, szobahőmérsékleten keverjük. A benzolt ledesztilláljuk és a maradékot kloroformmal és vizes káliumkarbonát-oldattal kezeljük. A kloroformos oldat maradékát metanolból átkristályosítjuk. 19,8 g N-benzoil-N'-/3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]-propil/-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 142—144 C°. 50. 13'ÍO" g 3-[4-(m-tolil)-piperazint-l-il]-piropil-izocianát (forráspontja 0,3 Torr nyomáson 165— 5 168 C°) 150" ml benzolban készült oldatába jeges hűtés köziben száraz .sósavgazt vezetünk be. Ezután a reakciókeveréket néhány óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a sósav fölöslegét a reákcióelegyből száraz nitro-10 géngáz átvezetésével eltávolítjuk. Mivel az így kapott N-/3- [4-(m-tolil)jpiperazin-l-il]-propil/-karbaminsavklorid-hidroklorid bomlás nélkül nem tisztítható, így közvetlenül felhasználjuk további reagáltatáshoz. A kapott vegyülethez 15 10 g benzoesavamidot adunk és keverés közben lassan forráspontig melegítjük. 8 órás melegítés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kloroformmal és vizes káliumkarbanát-oldattal keverjük össze, a kloroformos oldatot leválaszt-20 juk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, és bepároljuk. A maradék átkristályosítása után 7,1 g N-benzoil-N'-/3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-;il]-propil/-kafbamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C° (metanolból kristályosítva). 25 51. 4,3 g Nnbenzoil-N'-/3-[4^(m-tolil)-piperazin-l-ií]-propil/-tiokarbamid-hidroklorid olvadáspont '207—209 C°. 120 ml etanolban készült oldatába 50—60 C° közötti hőmérsékleten 0,5 g ólomacetátot adagolunk és a reakcióelegyet keverés közben 2 óra hosszat forrásponton melegítjük. A reakció lezajlása után a reakciókeveréket leszivatjuk és a szürletet bepároljuk. A maradékot aktívszén hozzáadásával metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g N-benzoil-N'-,/3-[4-((m-tolil)-piperazin-l-il]-propil/-karbaimidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C°. 52. 2,2 g 60—62 C° olvadáspontú N-benzoil-40 -N'-/3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]jpropiil/-tiokarbamid 80 ml dimetilformamidban készült oldatához 10 ml 5%-os, vizes, nátriumhidroxid^oldatot és 10 ml 20%-os hidrogénperoxidot adunk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat 30—40 C°-45 on melegítjük. A reakcióterméket szilikagéloszlopról kloroform és metanol eleggyel történő frakcionált eluálással tisztítjuk. 0,4 g N-benzoil-N, -/3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]-propil/-karbamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142— 50 144 C°. 53. 7,9 g NHbenzoil-N'-/3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-ill-propiV-tiokarbamidból 100 ml 1,2-diklóretánban 15—20 C°-on faszgénnel történő reagáltatással • (a Tetrahedron Letters 1965 150. ol-55 dala szerinti módszerrel) készült. N-benzoil-N'-,/3-[4-i(m-tolil)-piperazin-l-il]-propil/-karbodiimidet 30 percenként 125—125 ml vízzel, majd végül 1.25 ml vizes káliumkarbonát-oldattal szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióterméket 60 szilikagéloszlopról 1,2-diklóretán és metanol elegyével eluáljuk, majd metanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjük. Ily módon 0,8 g N-benzoil-N'-/3-[4-(m-tolil)-piperaz!Ín-l-il]-propil/-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 65 140—144 C°. 6
