165530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta--(pirimidin-2-IL- aminometil) -10alfa-ergolin-származékok előállítására
165530 5 6 (IV. táblázat folytatása) IDgo mg/testsúly kg-os Vegyületek (patkányokon) 8 óra múlva Dihidroergotamin >20 l,6-Dimetil-8^(5'-Jbróm-nikotinoil-oximetil)-l Ota-metoxiergolin '(Nicergolin) >20 A közepes LD50 a vizsgált drogokra nézve patkányokon >300 mg/testsúlykg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l,6-dimet:il-8, ^-i(5-nitro-2-pirimidinil-aminometilJ-lOa-ergolin 5 g 1-metil-dihidrolizergamint és 4 g 1-guanidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrát oldatát 200 ml etanolban, 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kristályosodás megindulásáig betöményítjük, így 4 g 1,6-dimetil-8'^-guanidinometil-lOö^ergolin-nitrátot nyerünk. Olvadáspont: 242—244 C°. A kapott termékből 3 g-ot 120 ml metanolban oldunk, és ehhez 4,8 g nitro-malondialdehid-nátrium sót (Org. Synth. 27, 60) és 0,1 ml piperidint adunk. Az elegyet 8 óra 'hosszat keverjük, ezután a csapadékot összegyűjtjük, így 2,5 g 1,6-dimetil-8i/?-(5-nitro-2-pirimidinil-aminometil)-10'a-ergolint nyerünk, melynek olvadáspontja 204—206 C°. 2. példa: l,6-dimetil-8í/ 5-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-aminometil)-l Qce-ergolin 4 g 1-metil-dihidrolizergamin 150 ml etanolban készült oldatát két ekvivalens eiánamiddal visszafolyató hűtő alkalmazásával négy óra hosszat forraljuk. Salétromsavval semlegesítjük és betöményítjük addig, amíg a kristályosodás meg nem indul. 2 g l,6-dimetil-.8, i !?-guanidinometiHO«-ergolin-nitrátot kapunk. Olvadáspont: 242—244 C°. 1 ekvivalens mennyiségű nátriummetilát hozzáadásával az l,6-dimetil-8'/?-guanidinometil-10ía-ergolin-nitrátból felszabadítjuk a megfelelő szabad bázist. 0,9 g l,6-dimetil-8/?-guanidinGmetil-10a-ergolin-bázist 20 ml aoetilacetonban oldunk és az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtővel forraljuk. A maradékot bepároljuk és timföldön kromatografáljuk, ily módon 0,6 g l,6-dimetil-8;/9-(4,6--dimetil-2-pirimidinil-aminometil)-10ict-ergolint nyerünk, melynek olvadáspontja 129—131 C°. 3. példa: l,6-dimetil-8^-(4Tmetil-6-fenil-2-pirimidinil-aminometil)-l Ott-ergolin 5 1 g l,6-dimetil-8Sy?-guanidinometil-10a-ergolin-bázist és 5 g benzoilacetont 65 óra Ihosszat 80 C°-on tartunk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot timföldön kromatograf áljuk. 0,5 g 1,6-10 -dimetil-8'/?^(4-imetil-6-fenil-2-pirimidinil^aminometil)-10ct-ergolint kapunk. Olvadáspont: 192— 194 C°. 4. példa: 15 l.e-dimetil-S^-iíS-klór^-pirimidinil-aminometil)-lOa-ergolin 2 g l,6-dimetil-8'/?-guanidinometil-10íií-ergolin-20 -bázist és 2 ekvivalens klórnmalondialdehidet (J. Chem. Soc. 1949 1550) butanolban 4 óra hoszszat 110 C°-on forralunk. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot timföldön kromatografáljuk. 1,2 g l,6-dimetü-8|/9-j(5-klór-2-pirimidinil~ 25 -aminometilJ-lOtt-ergolint kapunk. Olvadáspont: 190—192 C°. 5. példa: 30 1,6-dimetil-8'/?-i(5-nitro-2-pir imidinil^aminometil)^10&-ergolin 1 ekvivalens ( 1-metil-dihidrolizergamint ekvivalens .mennyiségű S^etil-izotiokarbamid-hidro-35 kloriddal 80%-os etanolban 50 C°-on 3 óra hoszszat reagáltatunk. Az így kapott l,6-dimetil-8|/?-fguanidinometil-lOia-ergolinJhidrokloridot ugyanúgy, mint ahogyan az 1. példában leírtuk, nitro-malondialdehid-nátriumsóval i(l : 1) konden-40 záltatjuk. 6. példa: 45 1,6-dimetil-8'/?-(5-nitro-2^pirimidinil-ammometil)-l Ott-ergolin Az 5. példában leírt módon, S-etil-izotiokarbamid helyett azonban O-etil-izokarbamid-hidro-50 kloridot alkalmazva, l,5-dimetil-8'/?-guanidinometil-lOia-ergolin-hidrokloridot állítunk elő. 7. példa: 55 1,6-dimetil-8[^-i(5-amino-2-pirimidinil-aminometil)-l Ott-ergolin Az 1. példában leírt módon l,6-dimetil-8'^-(5--amino-2-pirimidinil-aminometil)-10la-ergolint 60 állítunk elő, melynek olvadáspontja 176—178 C°. 8. példa: 6-metil-8: ^(5-nitro-2-pirimidmil-aminometil)-65 -10a-ergolin
