165451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9-hidroxi-4H-pirido [1,2-A] pirimidin- 4-onok előállítására

165451 ammónia. A nem vizes közegben az oldószer 1—6 szénatomos alkanol, 1—6 szénatomos keton, 5—10 szénatomos aciklusos vagy ciklusos szénhidrogén, vagy egy aprotikus oldószer, például dimetilformamid, dimetílszulfoxid vagy aeetonitril lehet. Ezekkel az oldószerekkel együtt használható bázisok, a fent említett alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok {kivéve az ammóniumhidroxidot), alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátok, vagy az alkálifémek és aikáliföldfémek 1—4 szénatomos alkoxidjai. A IV általános képletű vegyület és a Cl—Z vagy Br—Z általános képletű halogenid között a reakció előnyösen valamely bázis jelenlétében és vizes vagy nem vizes közegben szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedhető hőmérsékleten 2— 24 óra alatt zajlik le az V általános képletű végtermék keletkezése közben. A III általános képletű 3-amino-3-R-szubsztituált a,/S-telítetlen észter előállításának általános módszere szerint egy R—C—CHo—COR' általá-II- II O O nos képletű acetoecetsavésztert — ebben a képletben R a fenti jelentésű és R' egy szerves csoportot jelent — ammóniával reagáltatunk. A reakciót az észternek 10 °C-ra való hűtésével és a reakcióedényen ammónia átbuborékoltatásával hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer serkentésére használhatók. Különösen a teljesítményt fokozzák, és a kedélyállapotot javítják. Ilyen célokra a vegyület alkalmas mennyiségét az elfogadott gyógyszerészi gyakorlat szerint vivőanyagokkal keverten perorálisan vagy parenterálisan, tabletták, kapszulák, injekciók stb. ajakjában lehet beadni. Emberek számára az adag kezdetben naponta kétszer vagy háromszor beadott 200 mg lehet. Ez a szint 4—6 napig tartható fenn, ezután a teljes terápiás kezelésre kétszer-háromszor naponta 400 mg-ra növelhető. Az V általános képletű vegyületek mikrobaellenes szerként is hasznosak, és állatkísérletek során alkalmasnak bizonyultak egerekben, patkányokban, kutyákban, tengerimalacokban mikroorganizmusok, például Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Candida albicans vagy Trichophyton mentagrophytes által okozott fertőzések leküzdésére. Például egy V általános képletű vegyület vagy ilyen vegyületek keveréke a fertőzött kísérleti állatnak, például egérnek perorálisan 2—4 részre osztott adagban naponta testsúlykilogrammonként 5— 25 mg mennyiségben adható be. Az adagegységenként 10—250 mg súlyú tablettákat, kapszulákat vagy elixírt szokásos módon, a hatóanyagot vagy hatóanyagokat az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint hagyományos töltő-, vivő-, kötő-, tartósító-, ízesítőanyagokkal stb. keverve állíthatjuk elő. A vegyületek helyileg is alkalmazhatók, például 0,01—3 súlyszázalék koncentrációban tengerimalac gombás eredetű bőrbetegségének lemosószer, kenőcs vagy krém alakjában történő kezelésére. A vegyületek felületi fertőtlenítésére is használhatók. E célra 0,01—1 súly% hatóanyagot 5 iners szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben lehet diszpergálni, és por,vagy permet alakjában lehet alkalmazni. Szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerbe vagy mosószenkeverékbe is belt* le lehet foglalni, és például általános tisztogatásra, tehénistállók vagy tejgazdasági felszerelések tisztán tartására vagy élelmiszer-kezelő és -feldolgozó készülékek tisztítására lehet használni. Az V. általános képletű új vegyületekhez ké-15 miai szerkezet tekintetében általunk ismert közeli rokon vegyületeket a J. Heterocyclic Chem. 10 123 (1973) közli. A legközelebbi ismert vegyület a 4,8-dimetil-ÖH-pirido[l,,2-a]pirimidin-2-on. Fiziológiai hatását a közlemény nem említi. 20 A következő A) példában ismertetjük a találmány szerinti új vegyületek előállítására használt IV általános képletű vegyület előállítását, és a következő 1—14. példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását 25 korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A) példa 30 9-Hidroxi-2-metil-4H-piridull,2-a]pirimidin-4-on 110 g 2-amino-<3~piridinol és 130,0 g 2-amino-krotonsav-metilészter keverékét 4 óra hosszat 110—115°-on melegítjük. A szilárd terméket vá-33 kuumban szublimálva 140 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 144—145?. 1. példa 40 9-[(o-Brómbenzü)-oxi]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on . 35,2 g 9-hidrqxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ont 100 ml vízmentes etanolban szusz-45 pendálunk, és hozzáadjuk 11,0 g nátriummetoxid 165 ml vízmentes etanollal készült oldatát, majd 50,0 g o-brómbenzilbromid 25 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket visszafolyatás közben ß óra hosszat forraljuk, és fel-50 dolgozása után 34,5 g 9-[(o^brómbenzil)-oxi]-2--metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ont kapunk. Olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 144— 146°. 2. példa 9-[(Allil)-oxi]-2-metü-4H-pirido[l,2-a]pirlmidin-4-on 60 3,52 g 9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on 100 ml vízmentes metilketonnal készült oldatához 3,31 g mikronos szemcseméretre őrölt vízmentes káliumkarbonátot és 2,90 g allilbromidot adunk. A reakciókeveréket keverés és visz-65 szafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk, majd