165407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 7béta-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-7-metoxi-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

tet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját a dermatológiai panaszok megszüntetésére használhatjuk fel. A készítményben a hatóanyagot 0,01—0,25, célszerűen 0,10%-ban alkalmazzuk. Vivőanyagként legalább egy szerves oldószert, egy gélképző anyagot és vizet tartalmazó gélt használunk fel. A vivőanyag víztartalma 8—18, célszerűen 13%. A vivőanyag szervesoldószertartalma általában 60 és 90% között van. Oldószerként alkalmazhatunk etilalkoholt, izopropüalkoholt, propilénglikolt, glicerint, 2-oktil-dodekanolt vagy metü-pirrolidint. Célszerűen izopropilalkohol és propilénglikol 0,5—0,6 : 1,0 arányú elegyét használjuk fel. A szteroid-pirazol-vegyületnek az oldószerrendszerben való oldékonysága olyan, hogy a szteroidnak a vivőanyag és a bőr közötti megoszlását a legkedvezőbb módon biztosítsa. Gélképző anyagként célszerűen 0,5—4,0% hidroxietilcellulózt, hidroxipropilcellulózt stb. alkalmazunk. Stabilizátorként alkalmazhatunk dinátrium-edetátot, nátrium-citrátot, dikálium-acetátot, citromsavat stb; a stabilizátor mennyisége a gélre számítva 0,02—0,1% között van. Az eljárást a következő példák világítják meg. 1. példa 0,4 g 4-hidrazino-piridin-hidrokloridot 12 ml 8:2 arányú etanol-víz elegyben oldunk, majd ezt két mólekvivalens káliumacetát 5 ml vízzel készült oldatához adjuk. Ehhez az oldathoz 1 g 2--hidroximetil-6,16a-dimetil-l 1/S^hidroxi-l 7,20: :20,21-bisz-(metüéndioxi)-pregna-4,6-dién-3-onnak 25 ml meleg etanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, majd ezt követően 10 ml oldószert ledesztillálunk, amikor a kristályos termék kiválása megkezdődik. A kristályos anyagot tartalmazó oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk; az így kapott 1,3 g nyersterméket metilénklorid-etanol-oldatból átkristályosítjuk, ily módon 0,7 g tiszta 2'-(4-piridil)-6,16a-dimetil-ll/?-hidroxi-17,20:20,21--bisz~(metiléndioxi)-pregna-4,6-dieno [3,2-c] pirazolt kapunk; o.p.: 276—283 °C. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, 8%-os metanolt alkalmazunk eluálószerként, ekkor további 0,18 g 2'-(4-piridil)-6,16a~dimetil-ll/Miidroxi-17.20: :20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-4,6-dieno[3,2-c] pirazolt kapunk. 2. példa 165407 4 ml etiiacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetát-extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd a vízmentes etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk; az így kapott 0,375 5 g nyersterméket metilénkloridból kristályosítjuk át, amikor 0,08 g tiszta 2'-(4-piridil)-6,16a-dimetil-20-oxo-l 1/?,17«,,21-trihidroxi-pregna-4,6--dieno[3,2-c]pirazolt kapunk; o.p.: 209—213 °C. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk 9:1 10 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva eluálószerként, amikor további 0,1 g 2'-(4-piridil)-6,16o-dimetil-i20-oxo-ri/S,17a,21-trihidroxi-pregna-4,6-dieno [3,2-c] pirazolt kapunk. Az 1. példában kiindulási anyagként felhasz-15 nált 4-hidrazino-piridin-J

hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő: 7,3 g 4-klór-piridin, 8,63 g benzoilhidrazin és 25 ml vízmentes etanolt 120 "C-on, nyomás alatt 14 óra hosszat reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezt 20 követően lehűtjük, forró etanollal, majd forró vízzel extraháljuk, a vizes és etanolos kivonatokat egyesítjük és beszárítjuk. A maradékot metanol és etilacetát 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 7,7 g N-(4-piridü)-benz-25 hidrazint kapunk, o.p.: 225—231 °C. 2,08 g N-(4-piridil)-benzhidrazint 15 ml 23%os vizes sósavoldatban oldunk, majd visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Az így kapott elegyet 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, majd a 30 szűrt oldatot szárazra pároljuk. A kristályos terméket 15 ml forró metanollal, majd 10 ml hideg metanollal mossuk; a kristályos anyagot szárítjuk; 1,2 g tiszta 4-hidrazino-piridin-hidrokloridot kapunk; op.: 245—250 °C. 35 3. példa Dermatológiai célra a következő összetétel 40 szerint állíthatunk elő gyógyászati készítményt. 0,05 g dinátrium-edetátot 13,00 g vízhez adunk, majd a hőmérsékletet 60 °C-on tartva keverés közben az elegyhez 2,60 g hidroxipropil-cellulózt adunk. A keverést mindaddig folytatjuk, amíg a 45 hidroxipropil-cellulóz nedvesedik és diszpergálódik. Az így kapott diszperzióhoz keverés közben 0,1 g 2'-(4-piridil)-6,16a-dimetil-20-oxo-ll^,17a,21--trihidroxi-pregna-4,6-dieno [3,2-c] pirazolnak 30,00 g vízmentes izopropüalkohollal és 54,26 g 50 propilénglikollal készült elegyét diszpergáljuk. Az így kapott gélelegyet szobahőmérsékleten mintegy 15 percig keverjük. Az így kapott helyi gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmény különösen alkalmas a psoriázis-os panaszok eny-55 hitesére. 0,365 g 2'-(4-piridil)-6,16a-dimetil-lljS-hidroxi-17,20:20,21-bisz~(metiléndioxi)-pregna-4,6-dienof3,2-c] pirazolt oldunk 7 ml 6:4 arányú hangyasav-víz elegyben, majd ezt mintegy 25 percre 95—98 °C hőmérsékletre melegítjük fel. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, vizes nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd a keletkezett szuszpenziót háromszor 7—7 Szabadalmi igénypontok 60 1. Eljárás a IV képletű 2'-(4-piridil)-6,16a~dimetil-20-oxo-l 1(5,17a,21-trihidroxi-pregna-4,6--dieno[3,2-c]pirazol előállítására, azzal jelleme z v e, hogy az I képletű 4Jhidrazino-piridint a II képletű 2-hidroximetil-6,16a-dimetil-ll/?-65 -hidroxi-17,20:20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-