165387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(karbociklusos gyűrűvel kondenzált imidazolil)-rifamicin SV-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. I. 18. Olaszországi elsőbbsége: 1972. I. 19. (19 525 A/72) Közzététel napja: 1974. I. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. (LE—475) 165387 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/04 49/30 Feltalálók: MAGGI Nicola vegyész, Milánó, CRICCHIO Renato vegyész, Varese. Olaszország Tulajdonos: GRUPPO LEPETIT S.p.A., Milánó, Olaszország Eljárás 3-(karbociklusos gyűrűvel kondenzált imidazolil)-rifamicin SV-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletnek megfelelő új 3-(karbociklusos gyűrűvel kondenzált imidazolil)-rifamicinek és 25-^dezacetil-származékaik előállítására. Az (I) általános képletben Rí és R'2 együtt olyan karboeiklusos láncot alkot, amely a szomszédos imidazolgyűrű kettős kötésével benzolgyűrűt vagy mono- vagy poliszubsztituált benzolgyűrűt, acenaftén-, fluorén- vagy antracéngyűrűt képez, és mely adott esetben egy vagy több halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, karboxil- vagy oxo-csoporttal lehet szubsztituált. Az 1490 183 sz. francia, 15.9 282 és 158 2)48 sz. magyar, valamint a 287 918 sz. osztrák szabadalmi leírás olyan rifamicin SV-származékot ismertet, melyek a 3-helyzetben heterociklusos gyűrűtől, azaz kondenzált imidazolgyűrűrendszertől eltérő szubsztituenst tartalmaznak. A fenti szabadalmi leírásokban szereplő vegyületek ezenkívül nem hatásosak rifamicin-rezisztens törzsekkel, valamint RNS-függő DNS-polimerázokkal szemben. A találmány szerint az (I) általános képletű új rif amicinek et úgy állítjuk elő, hogy a 3-formil-rifamicin SV-t vagy ennek 2)5-dezacetil-száfmazékát valamely (II) általános képletű aromás orto-diaminnal — ahol Rí és R2 jelentése az (I) általános képlet szerinti — reagáltatjuk. 185367 Az így kapott (III) általános képletű Schiff-bázist vagy ennek izomer imidazolin-alakját az „A" reakcióvázlat szerint imidazol-származékká oxidáljuk. Ez a séma azt az esetet szemlélteti, 5 amikor a kiindulási anyag 3-formil-rifamicin SV. Ha a rif amicinrész az oxidációs művelet alatt kinonná alakult volna, akkor a kinont aszkorbinsavval vagy más, ezzel egyenértékű reagenssel mosva a megfelelő hidrokinonná redu-10 káljuk. Az oxidációhoz a levegő, a réz(II)-sók, higany(II)-oxid, mangándioxid, izoamilnitrit, káliumferricianid és ólomtetraacetát a legmegf elelőbb «xidálószerek. Némely esetben nem szükséges a Schiff-bázist 15 vagy a megfelelő izomer imidazolint izolálni, mert az aromás diamin és a 3-formil-rifamicin SV-származék reakciójának levegő vagy más hidrogénakcéptor jelenlétében történő végrehajtásánál a végleges imidazql-vegyület közvetlenül 20 előállítható. - .- ' A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a választott (II) általános képletű orto-diamin ekvimolekuláris mennyiségét szobahőmérsékleten • a 3rformil-rif amicin SV 25 vagy ennek 25-dezacetil-származékának oldatához adjuk. A keveréket szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk, amíg a reakció végbemegy, vagyis 20 perc és 3 óra közötti időtartamig. A célvegyüle-30 tet' az oldószer eltávolításával kapjuk meg.