165378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos acetamidin-származékok előállítására

9 165378 10 amikor a nyaki szimpatikus ideg ganglion-előtti rostjának elektromos stimulációja hatására a hártya összehúzódott. Azt találtuk, hogy az „A" vegyületet intravénásán adagolva legfeljebb 10 mg/kg dózisokban, nem változott az elektromos stimuláció által előidézett hártyaösszehúzódás intenzitása. Ez bizonyítja, hogy az „A" vegyület nem rendelkezik ganglioplegikus hatással. Egy másik farmakológiai vizsgálatot végeztünk 5-etil-5-(lmetilbutil)-karbitursav-nátriumsóval és atropinnal érzéstelenített kutyával. A kutyának két intravénás 10 mg/kg-os „A" vegyületdózist adtunk és ez nem változtatta meg az epinefrin intravénás injekció okozta magas vérnyomást. E vizsgálat bizonyítja, hogy az „A" vegyület nem rendelkezik adrenolitikus tulajdonságokkal. Végül is farmakológiai vizsgálatokat végeztünk egereken is, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek a mozgásszervekre gyakorolt szedatív hatását. Az állatokat először is két csoportra osztottuk. Az egyik csoport a vizsgálandó vegyület 50 mg/kg-os adagját intragasztrikus úton kapta, míg a másik csoport, a kontroli-csoport csak ekvivalens mennyiségű, a vizsgálati anyaggal együtt is beadott segédanyagot kapott. 30 perccel később mindegyik csoportot hengeres tartóba helyeztünk, amelyen keresztül sugárnyalábot bocsátottunk, Fotocella segítségével megállapítottuk, hogy az egyes csoportok állatai hányszor keresztezték a sugárnyalábot 15 perc alatt. A vizsgálat végén összehasonlítottuk a kísérleti anyaggal kezelt csoport és a kontroli-csoport adatait, a kontroli-csoport adatát 100%-nak véve. A kísérleti anyaggal kezelt csoport fénynyaláb-áthaladási számát ugyanazzal a számítási módszerrel, mint amit a kontroli-csoport adatainál alkalmaztunk, hogy abból 100%-ot kapjunk, átszámítottuk. A kezelt csoport így kapott értékét ezután levontuk a kontroll — csoport 100%-ából, és ezt a különbséget tekintettük a kezelt csoport vizsgálati anyag által okozott mozgóképességi depressziós-hatás értékének. (M.D.É). így tehát M.D.E. 63 azt jelenti, hogy a vizsgált anyag a kezelt állatok mozgóképességét - a kontroli-állatokkal összehasonlítva - 63%-al csökkenti. A következő vegyületeket vizsgáltuk' ezzel a vizsgálati módszerrel: „A" vegyület „B" vegyület 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(Etil-3-aza-pentametilén)-acetamidin („C" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-izopropil-3-aza-pentimetilén)-acetamidin („D" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-ü]-N,N-(3-n-butil-3-aza-pentametilén)-acetamidin („E" vegyület) 2-f(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-pentametilén-acetamidin („F" vegyület) 2-[(-1,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-oxa-pentametilén)-acetamidin („G" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N^Í-[-(4-klórfenil)-3-aza-pentam etilén)-acetamidin („H" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-[3-(4-fluorfenil)-3-azapentametilén]-acetamidin („I" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-[3-(2-piridil)-3-aza-pentametilén]-acetamidin („J" vegyület) 5 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-[3-(3-trifluormetil-fenil)-3-aza-pentametilén]-acetamidin („K" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-heptametilén-acetamidin („L" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-metil-pentametilén)-10 -acetamidin („M" vegyület) 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-metil-3-aza-hexametilén)-acetamidin („N" vegyület). E vegyületeket mint gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóikat - mint amilyen például a 15 hidroklorid — alkalmaztunk. N T Az alábbi eredményeket kaptuk: Vegyület M.D.E. „A" 42 „B" 41 C" 39 „D" 63 „E" 57 „F" 60 „G" 50 „H" 58 I" 61 „J" 34 „K" 47 T " 29 „M" 45 „N" 10 Akut toxicitási vizsgálatokat végeztünk intragasztrikus úton patkányokon és egereken, amelyeket a gyógyszeradagolást követő 7 napon át megfigyelés alatt tartottunk. Azt találtuk, hogy az „A" vegyület 40 LD50

értéke patkányok esetében 1900 mg/kg és egerek esetében 1800 mg/kg. Ha ezeket az adatokat összehasonlítjuk az 50 mg/kg és 100 mg/kg-os, intragasztrikus úton adagolt hatékony dózisokkal, akkor látjuk, hogy mennyire előnyös ez a vegyület, mert 45 igen nagy különbség van a hatékony és a toxikus dózis között. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati felhasználásuk esetén általában gyógyszerkészítmény alakjában adagoljuk, amely tar-50 talmazhatja az egységnyi adagot, az adagolásnak legmegfelelőbb formájában. A készítményt adagolhatjuk orálisan, rektálisan vagy injekció útján és lehet bevont vagy bevonatlan tabletta, kemény vagy lágy zselatin-kapszula, vagy olajos szuszpenzió az orális 55 adagoláshoz, szuppozitórium a rektális adagoláshoz, vagy valamely nem-vizes oldat az injekciós adagoláshoz. A készítmény alakjától függetlenül a gyógyszerkészítmény tartalmazni fog általában legalább egy I 60 általános képletű vegyületet, vagy e vegyület 5