165337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa- etinil- ösztriol- 3-cikloalkiléter-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI! HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 23. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1971. III. 24. (127 690 és 127 771) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. II. 29. (EI-491) 165337 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/08 Feltalálók: KRAAY Rüssel James vegyész, BACH Nicholas James vegyész, FARKAS Eugene vegyész, Indianapolis. Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 17a-etinil-ösztriol-3-cikloalkiléter-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 17a-etrnfl-ösztriol-3-cikloalkil-származékok előállítására, ahol R" 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport. Az eljárást az jellemzi, hogy a II képletű 17 a-etinil-ösztriol fémsóját képezzük, majd ezt dimetil- 5 formamidban egy 5—6 szénatomos cikloalkil-halogeniddel reagáltatjuk. A 17 a-etinil-ösztriolt, és ennek 17 j3-etinil-17ahidroxi-izomerjét Engelfried és munkatársai írták le. [Arzneim. Forsch. 16, 1518-21 (1966)]. A 17a-etinil- 10 ösztriol gyenge hatású, ugyanakkor ennek új 3-ciklopentiléter-származéka igen erős hatással rendelkező ösztrogén hormon, hormonális hatásában előnyös uterotrop-vaginális arány nyilvánul meg. A 17a-etinilösztriol 3-ciklopentiléter-származéka úgy állítható 15 elő, hogy a) a 17 a-etinil-ösztriol fémsóját ciklopentilbromiddal reagáltatjuk, vagy b) a 16 a-acetoxi-ösztron 3-ciklopentiléter-származékát etinilezzük. Az utóbbi eljárás során túlsúlyban a nem kívánatos 17 ß-etinil-17 a-hidroxi-izomer keletkezik. Ezzel szem- 20 ben a 16 a-acetoxi-ösztron etinilezésekor túlsúlyban az előnyösebb tulajdonságú 17 a-etinil-17 a-hidroxiizomer keletkezik, ebből azután éterezéssel előnyösen alítható elő a még hatásosabb hormon-izomer. Ezen 2 lépéses eljárás előfeltétele, hogy a 16 a-acetoxi-öszt- 25 ron etinilezése során keletkező két ösztriol-izomer elválasztására megfelelő módszer álljon rendelkezésre. A 17 a-etinil-ösztriol nátriummetoxid, talliumetilát vagy hasonló bázis jelenlétében ciklopentilhalogeniddel reagáltatva 3-ciklopentiléter-származékká alakítható. 30 A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változata szerint a trióit először metanolban oldjuk, majd fölös mennyiségű frissen előállított nátriummetoxiddal kezeljük. A találmány szerinti eljárás másik előnyös megvalósítási változata szerint a trióit először etanolban oldjuk és talliumetiláttal kezeljük. Más reakcióképes egyértékű fémek (pl. kálium, lítium, rubidium vagy cézium) alkoholátjait szintén használhatjuk. A triol szilárd halmazállapotú fémsóját ezután az oldószer ledesztillálásával elkülönítjük és benzolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót nagy mennyiségű DMF-hoz adjuk (esetleg a triol fémsóját közvetlenül DMF-ba szuszpendáljuk vagy oldjuk.) Ezután visszafolyató hűtő alatt forralva, előnyösen nitrogénatmoszféra alatt egy 5—6 szénatomos, előnyösen DMF-ban oldott cikloalkilhalogenidet adunk a szuszpenzióhoz. A fenti reakciókkal előállított cikloalkiléterszármazékot ismert eljárásokkal különíthetjük el. Cikloalkilhalogenidként előnyösen ciklopentilbromidot használunk. A találmány szerinti eljárással, tisztított formában előállított I általános képletű vegyületek ösztrogén hormonális hatással rendelkeznek, a hatásuk uterotrop és vaginalis hatás szempontjából vizsgálva előnyös. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal szemléltetjük: 1. példa .Ismert eljárással 3 mólos tetrahidrofurános etil-165337 1
