165336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-kámfor- 10-szulfonsav rezolválására

165336 3 A terpentinből származó o-, vagyj3-pinenből előalított dl-kámfor ismert módon dl-kámfor-10-szulfonsawá szulfonálható. Ezért egy olyan módszer, mellyel a dl-kámfor-10-szulfonsav jó hatásfokkal, gazdaságosan d- és 1-enantiomorfjaira rezolválható, további d-kámfor-10-szulfonsav-forrást szolgáltatna. Az a- d- 4- dimetilamino -1,2-difenil- 3-metil-2-butanolt ismert módon állítják elő (Journal of the American Chemical Society, 77 köt., 3400 old., 1955). Az a-de-4-dimetilamino-l,3-difenii-3-metil-2-butanol és a j3-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol (következőkben a-dl-karbinol ilL j3-dl-karbinol) sztereoizomer közbenső termékeket elválasztjuk és az a-dl-karbinolt rezolváljuk a-d-karbinollá és j3-d-karbinollá. Az előnyösen használható rezolválószer a d-kámfor-10-szulfonsav. A dl-keverék rezolválása útján nyert a-d-karbinol sósavas sójának észterezése d-propoxifent, az a-1-karbinol észterezése pedig 1-propoxifent szolgáltat. Azt találtuk, hogy az a-karbinol kámfor-10-szulfonsavas sójának oldékonysági tulajdonságai olyanok, hogy alkalmas oldószer használata esetén ezek az anyagok kölcsönös rezolválószerként használhatók és lehetővé teszik mind a dl-kámfor-10-szulfonsav, mind az a-dl-karbinol d- és 1-formájának lényegében tökéletes rezolválását. A találmány szerinti eljárással a szintetikus dl-kámfor szulfonálásával nyert dl-kámfor-10-szulfonsav a-d-karbin óllal mint rezolválószerrel rezolválható. Ha egy mól racém dl-kámfor-10-szulfonsav acetonos oldatához fél mólnyi enyhe fölöslegben tiszta a-d-karbinolbázist adunk, akkor a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonát kristályos csapadékot kapunk, melyet szűréssel különítünk el. A szabad 1-kámfor-10-szulfon* sav oldatban marad. A folyamat során a-d-karbinol-1-kámfor-10-szulfonát gyakorlatilag nem csapódik ki. Az a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonát alkalmas bázissal kezelve d-kámfor-10-szulfonsavat ési a-d-karbinol rezolválószert szolgáltat. Az utóbbi anyagot regeneráljuk és további mennyiségű dl-kámfor-10-szulfonsav rezolválására használjuk fel, vagy d-propoxifenné alakítjuk át. Az így kapott d-kámfor-10-szulfonsavat viszont racém a-dl-karbinol rezolválószerként a d-propoxifen előállításnál vagy egyéb bázikus racém-keverékek rezolválásánál használjuk fel. Az o-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonát elkülönítése után az acetonos szűrletben visszamaradt 1-kámfor- 10-szulfonsav regenerálható és tisztítható, vagy pedig a karbinol rezolválása céljából az 1-kámfor-10-szulfonsavat tartalmazó szűrlethez a-dl-karbinolt adhatunk. Kristályos a-1-karbinol-l-kámfor-lO-szulfonát előállítása céljából 1 mól a-dl-karbinolra fél mól 1-kámfor-10-szulfonsavat használunk. Ha a rezolválásra ilyen mennyiségű 1-kámfor-10-szulfonsavat használunk, akkor az a-d-karbinol szabad bázis formájában minimális mennyiségű a-d-karbinol-l-kámfor-10-szulfonátsó mellett oldatban marad. A szűrletből az a-d-karbinol regenerálható, tisztítható, és vagy további mennyiségű dl-kámfor-10-szulfonsav rezolválá-4 sara vagy d-propoxifen gyártására használható fel. Az o-1-karbinol-l-kámfor-lO-szulfonátsó bázissal történő kezelése a-1-karbinolt és 1-kámfor-10-szulfonsavat eredményez. Az így nyert a-1-karbinolt a balraforgató 5 propoxifen szintézisére használjuk fel, az 1-kámfor-10-szulfonsavat pedig regeneráljuk és rezolválószerként hasznosítjuk. A találmány a természetes d-kámfor-forrástól független utat biztosít mind a d- mind az l-kámfor-10-10 szulfonsav előállítására. A találmány ezen túlmenően módszert szolgáltat a dl-kámfor-10-szulfonsav és az a-dl-karbinol kölcsönös rezolválására. A találmány szerint a dl-kámfor-10-szulfonsavnak a- d -4- dimetilamino-1,2-difenil-3-metil-2-butanollal 15 képezett optikailag aktív d- és 1-enantiomorfjainak rezolválását a d-enantiomorfnak a rezolváló bázissal képezett sója közvetlen kicsapásával érjük el. A rezolválást úgy végezzük, hogy a dl-kámfor- 10-szulfonsav-racemát alkalmas oldószerrel képezett olda-20 tához fél egyenértéknyi mennyiségű a-d-karbinolt adunk. A d-kámfor-10-szulfonsava-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonátsó alakjában kicsapódik, az 1-kámfor-10-szulfonsav pedig szabad savként oldatban marad. A rezolválás legelőnyösebben acetonban kivitelez-25 hető, bár eredményesen használható etanol oldószer is. Egyéb oldószereket, így vizet és metanolt is használhatunk, ilyen esetben azonban a feldolgozás annyiban bonyolultabb, hogy a d- és l-savak, a d- és 1-karbinolok, valamint megfelelő sóik oldékonysági 30 tulajdonságai némileg különböznek aceton-oldékonyságuktól. A dl-kámfor-10-szulfonsavat alkalmas mennyiségű acetonban feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk az a-d-karbinol minimális mennyiségű acetonnal 35 készített oldatát. Bár az a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonát szobahőmérsékleten is kicsapódik, célszerű a sót az oldat 1—3 órán át forrási hőmérsékleten tartásával hosszabb ideig oldatban tartant Kis mennyiségű víznek a rezolváló keverékbe történő 40 beadásával a sónak a forrási hőmérsékleten végzett oldatban tartása elősegíthető. A forrási hőmérsékleten végzett melegítés után az oldatot lehűtjük éskb. 3 órán át 0—5 C°-on tartjuk az a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonátsó gyakorlatilag teljes kicsapása végett. A 45 csapadékot tiszta d-kámfor-10-szulfonát előállítása céljából szűrjük és acetonnal mossuk. A fenti eljárással nyert szűrlet az 1-enantiomorf módosulatot, az 1-kámfor-10-szulfonsavat tartalmazza, amely belőle megfelelő bázissal képezett 50 oldhatatlan sója alakjában regenerálható. Az 1-enantiomorf módosulatot tartalmazó acetonos oldatot, mint ilyet a-dl-karbinol rezolválására is felhasználhatjuk. A kicsapott a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonátsó 55 megfelelő bázissal végrehajtott kezelése útján a-dkarbinolt és a d-kámfor-10-szulfonsavnak a bázissal képezett sóját nyerjük. Az a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonátsót vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót az a-d-karbinol-felszabadítására alkalmas erősségű 60 bázis hozzáadásával meglúgosítjuk. A lúgosítás elő-2