165299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-benzo-triazin-DI-N-oxid(1,4)- származékok és ilyeneket tartalmazó gyígyszerkészítmények és takarmányadalékok előállítására
' 3 165 299 4 Ha az R és R1 szubsztituensek halogénatomok, akkor fluor-, klór- bróm- vagy jódatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelentenek. Előnyösen azonban R és R1 jelentése hidrogénatom, különösen előnyösen R és R1 közül az egyik klóratom, metil-, metoxi- vagy etoxicsoport, a másik hidrogénatom. A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű benzofuroxánok ismertek, és ismert eljárások szerint állíthatók elő (lásd: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 10, 2-31 (1969). Az alkalmazható benzofuroxánok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 5-metil-benzofuroxán 5-etil-benzofuroxán 5,6-dimetil-benzofuroxán, 5-metoxi-benzofuroxán, 5-etoxi-benzofuroxán, 5-fluor-benzofuroxán, 5-klór-benzofuroxán, 5-bróm-benzofuroxán, 5,6-diklór-benzofuroxán, 5-klór-6-metil-benzofuroxán, 5-metoxi-6-bróm-benzofuroxán, 5-etoxir6-metil-benzofuroxán. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ciánamidot tetszőleges alakban, például vizes, 50% ciánamidot tartalmazó oldatként alkalmazhatjuk. A ciánamid sói közül előnyösen az alkálifém- és alkáliföldfém-, így a kalcium-, nátrium- és káliumsót alkalmazzuk. Különösen előnyösnek a dinátrium-ciánamid alkalmazása bizonyult. Hígítószerként vizet, valamint bármely poláris és közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk. Előnyösen vizzel elegyedő oldószerekkel dolgozunk. Ezek lehetnek például alifás alkoholok, előnyösen 1-4 szénatomos alkanolok, így a metil-, etil-, propil-és butilalkohol; továbbá rövidszénláncú, előnyösen 1-3 szénatomos alkünitrilek, például acetonitril, továbbá éterek, így a dioxán és tetrahidrofurán, rövidszénláncú mindegyik alkürészben előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazó dialkil-formamidok, például dimetilformamid. Előnyösen a felsorolt oldószerek vízzel készített elegyét alkalmazzuk, így például a metilalkohol és víz elegyét. A víz részarányát széles határokon belül változtathatjuk; általában az elegy össztérfogatára számítva 20-80, előnyösen 40—60 térfogatrész vizet alkalmazunk. Ha reakciókomponensként a szabad cianamidot alkalmazzuk, a találmány szerinti reakciót valamely bázis jelenlétében folytatjuk le. Bázisként szerves vagy szervetlen bázist, továbbá az előnyösen rövidszénláncú alkanolok alkálifém-vegyületeit, így például a nátriummetilátot, káliumetilátot és káliumterc-butilátot használjuk. Szervetlen bázisként az alkálifémek és alkáliföldfémek oxidjait, hidroxidjait és karbonátjait, (így például kalciumoxid, magnéziumoxid, kalciumkarbonát, nátrium- és káliumhidroxid, nátrium- és káliumkarbonát) nevezzük meg. Szerves bázisként főleg kvaterner ammóniumhidroxidok, így például trimetil-benzil-ammóniumhidroxid és tetrametil- ammóniumhidroxid jönnek szóba. Ha a ciánamid valamely sóját alkalmazzuk, bázisra nincs szükség A reagáltatást 0 és 180 °C közötti, előnyösen 10 és 100 °C közötti, főleg 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le, de emelt nyomáson is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű benzofuroxánra számítva előnyösen 1-10 mól, főleg 1,5—5 mól cianamidot illetve cián-5 amid-sót alkalmazunk. A szabad ciánamid felhasználása esetén 1 mól (II) általános képletű benzofuroxánra számítva 1—10, előnyösen 1,5—5 mól bázist adunk a reakcióelegyhez. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a 10 (II) általános képletű benzofuroxánt a fentiekben felsorolt oldószerek valamelyikében szuszpendáljuk vagy oldjuk, majd a kapott oldathoz a cianamidot, illetve ennek sóját és adott esetben a bázist hozzáadjuk. Adott esetben melegítés után az (I) általános i5 képletű benzo-l,2,4-triazin-di-N-oxid sója kiválik. Ezt szokásos módon, például leszívatással különíthetjük el. A reakcióelegyet, illetve az elkülönített sót szokásos módon, például szerves vagy vizes szervetlen savval, így ecetsavval, haloidsawal, így hidrogénklo-20 riddal, -bromiddal vagy -jodiddal, vagy kénsawal megsavanyítva az (I) általános képletű amino-vegyületet felszabadítjuk, önmagában ismert módon, például leszívatással elkülönítjük és adott esetben szokásos módon, például dimetilformamidból átkris-25 tályosítva tisztítjuk. Ha 4- és 5-helyzetben különböző szubsztituensekkel. helyettesített benzofuroxánt alkalmazunk, izomerelegyet kapunk, amikoris a szubsztituensek 6-és 7-helyzetben vannak. 30 A kapott izomerelegyet adott esetben önmagában ismert módon, például kromatográfiai módszerekkel, izomerekre bonthatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagok erős kemoterápiás, főleg baktérium-ellenes hatással rendel-35 kéznek. Hatásuk Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra terjed ki. Példaként az alábbi baktériumtörzseket és baktériumfajokat soroljuk fel: Enterobacteriaceae, péládul Escherichia, főleg Escherichia, coli, Klebsiella, főleg Klebsiella pneumoniae, 40 Proteus, főleg Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, és Salmonella, főleg Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; a Pseudomonadaceae közül: Pseudomonas aeruginosa, 45 Aeromonas, például Aeromonas liquefaciens, Clostridia, így Clostridium botulinum, Clostridium tetani; aMicrococcaceae közül:: például Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; a Streptococcaceae közül: például Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); _, aMyoplasmataceaeközül: például Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis. Kiváló baktérium-ellenes hatásuk és széles hatásspektrumuk miatt az (I) általános képletű hatóanya-55 gokat a gyógyászatban és az állatgyógyászatban szisztemikus vagy helyi bakteriális fertőzések megelőzésére, valamint már bekövetkezett bakteriális fertőzések kezelésére használhatjuk fel. Továbbá az (I) általános képletű vegyületeket az állattartásban, főleg hízóállatok, így szarvasmarha, sertés és baromfi tartásában alkalmazhatjuk, ahol a súlygyarapodást és a takarmánykihasználást előnyösen befolyásolják. A hatóanyagokat főleg a takarmányba és/vagy az ivóvízbe adagoljuk, de takarmánykoncentrátumokban, vitaminokat és/vagy ásványi sókat tartalmazó készítményekben is használhatjuk őket.
