165284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil-ecetsav előállítására
7 165284 8 43,05 g (0,1 mól), az F. lépésben kapott terméket 100 ml ecetsavban oldunk, és az elegyet lassan 50 °C-ra melegítjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. DL-l-(4'- Metilszulfinil-a- -hidroxi-benzil)-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat kapunk, amely 80—110 °C-on olvadó, nem kristályos anyag. 5 3. példa 7>7 g (0,02 mól) l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 10 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav-etilészter és néhány csepp kénsavat tartalmazó 100 ml 50%-os vizes etanol elegyét melegítjük. A kénsavat bárium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, az oldatot csontszénnel derítjük, és az l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil- 15 5-fluor- 3-indenil-ecetsavat híg sósavoldattal kicsapjuk. A termék 184-186°C-on olvad. Hozam: 95%. A kiindulási anyagként alkalmazott észter előállítása: 8,5 g (0,025 mól) 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 20 2-metil-5 -fluor- 3-indenil-acetonitrilt etanolos 30%-os kénsavoldattal forralunk 1 óra hosszat, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűlés után etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepárol- 25 juk. Maradékként l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav-etilésztert kapunk. A fent leírttal egyező módon és lényegileg egyező hozammal kapjuk az l-(4'-metilszulfinil- benzilidén)-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat, ha kiindulási 30 anyagként a fenti példában említett etilészter helyett egyenértékű mennyiségű 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil- 5-fluor- 3-indenil-ecetsavmetilésztert (op.: 109-110°G) alkalmazunk. 4. példa 13,1 g transz- 1- (4'- metilszulfinil- benzilidén)-2-metil-5-fluor- indenil-3-ecetsav (op.: 178-181 "C)2 40 liter metanollal készített oldatát 24 órán át ultraibolya fénnyel besugározzuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Tiszta cisz-1 -^'-metilszulfinilbenzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat 45 kapunk, o.p.: 184-186°C. Hozam: 99%. 5. példa - 50 250 mg transz-l-(4'.me tilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor- 3-indenü-ecetsav (op.: 178—18TC) és 1 g benzofenon 30 ml acetonitrillel készített oldatát nitrogéngázáram átbuborékoltatása útján mentesítjük az oxigéntől, majd 3000 Á hullámhosszú 55 fénnyel 48 óra hosszat besugározzuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot pedig megoszlatjuk kloroform és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az elkülönített vizes fázist megsavanyítjuk, a képződött csapadékot QQ szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott nyers termék a kívánt cisz-izomer mellett még számottevő mennyiségű átalakulatlan transz-izomert is tartalmaz. A két izomert szilikagélen történő kromatografálással, széntetraklorid és ecetsav 9:1 65 arányú elegyével eluálva választjuk szét. Az eluátumból kapott cisz-izomert metanol és víz 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, így tiszta cisz-1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2- metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat kapunk, amely 184—186 °C-on olvad. Az átalakulatlan transz-izomert visszavisszük egy következő izomerizálási műveletbe és így számottevő veszteség nélkül, megközelítőleg mennyiségi hozammal folytathatjuk le az izomerizálási eljárást. 6. példa 1,0 g transz-l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav (op.: 178-181 °C) és 50 mg jód 30 ml 95:5 arányú benzol-etanol eleggyel készített oldatát 7 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk; a maradékként kapott termék a kívánt cisz-izomer és az átalakulatlan transz-izomer 9:1 arányú elegyéből áll. Etanolból történő átkristályosítás útján tiszta cisz-l-(4'- metilszulfinil-benzilidén)-2-metü-5-fiuor- 3-indenil ecetsavat kapunk, mely 184-186 °C-on olvad. Az anyalúgból visszanyert átalakulatlan transz-izomert visszavisszük egy következő izomerizálási műveletbe; így 99%-os hozammal kapjuk a transz-izomerből a kívánt cisz-izomert. 7. példa 8,5 g (0,025 mól) l-(4'-metilszurfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor- 3-indenil-acetonitrilt — amelyet l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-metilbromid dimetil-szulfoxidban nátriumcianiddal való reagáltatás útján állíthatunk elő — 30%-os kénsavval 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk és az elkülönített etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal történő szárítás után bepároljuk. Maradékként 1-(4'-metilszulfinilbenzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat kapunk, amely 184—186 °C-on olvad. 8. példa 8,85 g (0,025 mól) 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén) -2-metil-5-fluor- 3-indenil-acetamidot - amelyet 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-irrtil-5-fluor-3-indenil-acetonitrilből állíthatunk elő tömény kénsavval történő melegítés útján — 100 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten az amid teljes oldódásáig keverünk. A reakcióelegyet aktívszénnel derítjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadék elkülönítése és átkristályosítása útján 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-acetsavat kapunk, amely 184-186 °C-on olvad. Hozam: 90%. 9. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 g 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat 90 g tejcukorral és 10 g kukoricakeményítővel keverünk, és a keveréket finom porrá őröljük. Az így kapott porkeveréket további 10 g keményítőből képezett vizes péppel gyúrjuk össze és a nedves masszát szitán átnyomva szemesésítjük. A
